1. Vue d'ensemble

Ce cours traite des procédures d'amélioration continue dans la production pharmaceutique, centrées sur la gestion du risque qualité tout au long du cycle de vie du médicament. Il détaille les processus de maîtrise des changements (programmés et imprévus), la gestion des déviations, la revue qualité produit, ainsi que l'intégrité des données. L'objectif est de garantir la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament en intégrant des outils réglementaires (ISO, BPF, ICH) et méthodologiques comme la démarche QbD et le management des risques (ICH Q8, Q9, Q10, Q11, Q12). Le cas du Levothyrox illustre l'impact direct de la qualité sur la sécurité patients. Les chapitres suivent la chronologie : maîtrise des changements, gestion des déviations, revue qualité, intégrité des données et conclusions.

2. Concepts clés & Éléments essentiels

• I. Objectifs

  • Principe, méthode et réglementation de l’amélioration continue
  • Gestion des risques qualité durant tout le cycle de vie médicament
  • Amélioration continue = recherche permanente de solutions techniques et organisationnelles

• II. Introduction

  • Distinction entre changements programmés et déviations fortuites
  • Revue qualité = analyse statistique + intégrité des données
  • Système qualité pharmaceutique (SMO) impose maîtrise changements et déviations selon ISO, BPF, ICH

• III. Chapitre 2 : Maîtrise des changements de procédés et specifications

  • Changements programmés :
    • Procédé du principe actif (chimique, biotechnologie, extraction végétale, conditionnement)
    • Fabrication/conditionnement du médicament (formule, procédé, présentation, conditionnement)
    • Spécifications analytiques et critères d’acceptation (validation protocolaire requise)
  • Impact qualité à évaluer (exemple Levothyrox)
  • Changement = étude de comparabilité, rapport technique à auditer par assurance qualité
  • Cas Levothyrox :
    • Instabilité du PA liée à réaction de Maillard entre lactose et lévothyroxine
    • Changement discret de formule en 2017, communication limitée
    • Signalements d’effets indésirables, enquête ANSM
    • Notion d’effet « nocebo » et défiance française
  • Situations de changement :
    • Développement (QbD recommandé)
    • Après AMM (requiert revalidation et variation réglementaire)
  • Qualité par conception (QbD - ICH Q8 & Q11) et gestion des risques intégrée
  • Règlementations annexes (BPF Annexe 15, ICH Q12)

• IV. Chapitre 3 : Gestion des déviations-écarts-anomalies

  • Système gestion des déviations
  • Outils qualité clés : QQOQCP, diagramme Ishikawa (5M/7M), roue de Deming (PDCA), Pareto, AMDEC
  • Cas pratique OOT vs OOS sur stabilité paracétamol :
    • OOT détecté à 24 mois sans retrait de lot
    • OOS à 36 mois déclenche enquête formelle, recontrôle, décision qualité
    • Hypothèses possibles : méthode analytique, appareil, échantillon, stockage, conditionnement, produit/ procédé, statistique
  • Schéma décisionnel OOT/OOS

• V. Chapitre 4 : Traitement OOS et OOT

  • OOS : nécessité d'investigation primaire (méthodes, équipement, analyste) et seconde (procédé, prélèvement, maintenance)
  • Retesting : nouvelle analyse indépendante pour vérifier validité analytique
  • Resampling : nouveau prélèvement pour valider méthode échantillonnage
  • Décision qualité selon résultats investigation
  • OOT : investigation en cas de résultats hors tendance (ex. stabilité, contrôle en production)
  • Actions : CAPA, surveillance par cartes de contrôle, suivi efficacité
  • Gestion OOT/OOS = éléments clés du management des risques (ICH Q9, Q10)

• VI. Chapitre 5 : Revue qualité produit (RQP)

  • Revue quantitative et qualitative de la substance active et du médicament
  • Objectif : évaluer maîtrise des procédés, répétabilité, nécessité d’actions
  • Méthode DMAIC (Define, Measure, Analyze, Improve, Control)
  • Outils qualité : QQOQCCP, 5M/7M
  • Critères d’analyse : déviations, réclamations, tendances, lots, indicateurs performance
  • Fréquence : annuelle ou X lots minimum
  • RQP = outil capitalisation, management et amélioration continue (ICH Q10)

• VII. Chapitre 6 : Maîtrise intégrité des données

  • Constat ANSM : augmentation fraudes sophistiquées impactant qualité/sécurité patients
  • Non conformités fréquentes : données falsifiées, formulaires mal gérés, antidatation, absence enregistrement temps réel
  • Problèmes systèmes informatiques : absence gestion profils, audit trail, sauvegarde, protection suppression données
  • Principes ALCOA+ : Attribuable, Lisible, Contemporaine, Originale, Précise + Complète, Cohérente, Durable, Disponible
  • Réglementations BPF Partie I Chapitre 4, Annexe 11 systèmes informatisés (gestion risques, audit trail, signature électronique, sauvegarde, sécurité)
  • Responsabilités : organisation qualité, sélection systèmes critiques, sensibilisation personnel

• VIII. Conclusion

  • Amélioration continue incontournable, avec priorité qualité/sécurité/efficacité
  • Approche permanente gestion risques qualité sur le cycle de vie du médicament

3. Points à Haut Rendement

• Levothyrox : 3 millions patients, 80% femmes, 40 000 thyroïdectomies/an, 8e molécule la plus vendue
• Lactose = cause instabilité chimique via réaction de Maillard (fonction aldéhyde lactose + fonction amine lévothyroxine)
• Dosage PA initial : 100-110% (libération lot), restrictions 90-110% à 3 ans, surdosage 5% à la fabrication
• Révision stabilité et QC : OOT = hors tendance, OOS = hors spécifications
• OOT déclenche investigation, OOS déclenche enquête formelle + décision lot
• ALCOA+ = principes intégrité données fondamentaux
• QbD, risk management et management qualité selon ICH Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, BPF Annexe 15
• Démarche PDCA = base CAPA dans gestion déviations
• Retesting ≠ orientation, certifie méthode/equipement
• Résultats OOT/OOS = indicateurs faiblesse processus qualité
• Revue qualité produit annuelle, pluri-services, synthèse analyse déviations et tendances
• Intégrité données = enjeu sécurité patient et conformité réglementaire

4. Tableau de Synthèse

5. Mini-Schéma (ASCII)

Amélioration Continue Production Pharmaceutique
 ├─ Gestion des Changements
 │    ├─ Changements programmés (procédé, formulation, conditionnement)
 │    ├─ Validation et évaluation impact qualité
 │    └─ Cas Levothyrox : lactose, réaction de Maillard
 ├─ Gestion des Déviations (OOT / OOS)
 │    ├─ Outils qualité : QQOQCP, Ishikawa, PDCA, AMDEC
 │    └─ Investigation et prise de décision (retesting, resampling)
 ├─ Revue Qualité Produit (RQP)
 │    ├─ Collecte données, analyses, CAPA
 │    └─ Méthode DMAIC, périodicité annuelle
 └─ Intégrité des Données
      ├─ Principes ALCOA+
      ├─ Contrôles réglementaires (BPF, Annexe 11)
      └─ Prévention fraudes et non conformités

6. Bullets de Révision Rapide

• Amélioration continue = gestion permanente qualité et organisation production
• Changements = programmés (procédé, formule) ou fortuits (déviations)
• Levothyrox : lactose cause instabilité via réaction Maillard
• Dosage PA entre 90-110% sur 3 ans, surdosage initial 5%
• OOT = résultat conforme mais hors tendance (investigation sans retrait)
• OOS = résultat hors spécifications, enquête formelle, possible rejet lot
• Outils qualité : QQOQCP, diagramme Ishikawa (5M/7M), PDCA (roue Deming), Pareto, AMDEC
• Retesting = nouvelle analyse indépendante pour vérification méthodologie
• Resampling = nouveau prélèvement pour contrôle prélèvement initial
• Revue qualité produit annuelle, analyse déviations/tendances, CAPA
• ALCOA+ = Attribuable, Lisible, Contemporaine, Originale, Précise, Complète, Cohérente, Durable, Disponible
• BPF partie I Chap.4 et Annexe 11 encadrent systèmes informatisés et intégrité données
• Gestion des risques (ICH Q9) et management qualité (ICH Q10) sont obligatoires
• Communication limiter effet nocebo en cas changement formule/patient
• Cartes de contrôle statistiques pour détection OOT/OOS
• Intégrité données = enjeu qualité et sécurité patient
• Enquête ANSM souligne fraude fréquente, nécessité contrôle strict
• Maîtrise du changement = organisation, expertise, traçabilité, décisions documentées
• QbD = flexibilité et robustesse dans gestion changements (définition design space)
• Processus amélioration continue = production optimisée, réduction risques, conformité
• Levothyrox : exemple majeur impact changement produit sur patients, importance communication maîtrisée