Pharmacologie : pharmacocinétique, ADME et paramètres : fiche de révision
Absorption, distribution, métabolisme, élimination, biodisponibilité, volume de distribution, clairance et demi-vie : la fiche QCM de pharmacocinétique du PASS.
1Absorption et biodisponibilité
La pharmacocinétique décrit le devenir du médicament dans l'organisme (ce que l'organisme fait au médicament), en quatre étapes : absorption, distribution, métabolisme, élimination (ADME). L'absorption est le passage du site d'administration vers la circulation générale. Elle se fait surtout par diffusion passive, qui favorise les formes non ionisées et liposolubles, parfois par transport actif. Par voie orale, le médicament peut être en partie dégradé avant d'atteindre la circulation générale, dans la paroi intestinale puis dans le foie qu'il traverse par la veine porte : c'est l'effet de premier passage.
La biodisponibilité (F) est la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale sous forme inchangée, associée à la vitesse à laquelle elle l'atteint (Cmax, Tmax). Par voie intraveineuse, F vaut 100 % par définition. La biodisponibilité absolue d'une voie orale se calcule à partir des aires sous la courbe des concentrations (AUC) : F = (AUC orale / AUC IV) × (dose IV / dose orale). La biodisponibilité relative compare deux formes d'un même médicament : elle fonde la bioéquivalence exigée des génériques. La voie sublinguale évite le premier passage hépatique.
2Distribution et volume de distribution
Dans le sang, le médicament se lie de façon réversible aux protéines plasmatiques : l'albumine fixe surtout les acides faibles, l'alpha-1 glycoprotéine acide surtout les bases faibles. Seule la fraction libre est active : elle seule diffuse vers les tissus, se fixe sur sa cible et peut être éliminée. La fraction liée constitue une réserve. Le passage vers les tissus dépend de la liposolubilité, du débit sanguin de l'organe et de barrières comme la barrière hémato-encéphalique.
Le volume de distribution (Vd) relie la quantité de médicament présente dans l'organisme à sa concentration plasmatique : Vd = quantité / concentration, soit Vd = dose / C0 après un bolus intraveineux. C'est un volume apparent, fictif : il peut dépasser largement le volume d'eau corporelle quand le médicament se concentre dans les tissus. Un Vd faible, proche du volume plasmatique, indique un médicament qui reste dans le sang ; un Vd élevé indique une forte fixation tissulaire. Le Vd sert à calculer une dose de charge : dose de charge = Vd × concentration cible.
3Métabolisme, élimination, clairance et demi-vie
Le métabolisme a lieu surtout dans le foie. Les réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) sont assurées en grande partie par les cytochromes P450, dont le CYP3A4 ; les réactions de phase II sont des conjugaisons (glucuronoconjugaison, sulfoconjugaison, acétylation) qui rendent le plus souvent la molécule plus hydrosoluble. Un métabolite peut être inactif, actif ou toxique ; une prodrogue n'est active qu'après transformation. Les inducteurs enzymatiques (rifampicine, carbamazépine, millepertuis) accélèrent le métabolisme des médicaments associés et diminuent leurs concentrations ; les inhibiteurs (antifongiques azolés, certains macrolides, jus de pamplemousse) font l'inverse, avec un risque de surdosage. L'élimination rénale combine filtration glomérulaire de la fraction libre, sécrétion tubulaire active et réabsorption tubulaire passive. L'élimination biliaire peut donner un cycle entéro-hépatique.
La clairance (CL) est le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps (en mL/min ou L/h) ; la clairance totale est la somme des clairances d'organes et se calcule par CL = F × dose / AUC. La demi-vie d'élimination (t1/2) est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié : t1/2 = 0,693 × Vd / CL. Elle dépend donc à la fois du volume de distribution et de la clairance. En cinétique linéaire (ordre 1), une fraction constante est éliminée par unité de temps, et il faut environ 5 demi-vies pour atteindre l'état d'équilibre en administrations répétées, comme pour éliminer la quasi-totalité du médicament après l'arrêt. Certains médicaments ont une cinétique saturable, non linéaire, comme la phénytoïne.
4Pièges de QCM et méthode
Les pièges qui reviennent : « le volume de distribution est un volume anatomique réel » (faux : apparent, il peut dépasser l'eau corporelle) ; « la fraction liée aux protéines est la fraction active » (faux : c'est la fraction libre) ; « la demi-vie ne dépend que de la clairance » (faux : aussi du Vd) ; « un inducteur enzymatique augmente les concentrations du médicament associé » (faux : il les diminue, sauf pour le métabolite actif d'une prodrogue) ; « la biodisponibilité orale est toujours de 100 % » (faux : c'est la voie intraveineuse) ; « le délai d'atteinte de l'état d'équilibre dépend de la dose » (faux : le délai dépend de la demi-vie, c'est le niveau du plateau qui dépend de la dose). Ne confonds pas pharmacocinétique (devenir du médicament) et pharmacodynamie (effets du médicament).
Méthode PASS : fais une flashcard par paramètre avec sa définition, sa formule, son unité et son usage (F pour adapter la dose orale, Vd pour la dose de charge, CL pour la dose d'entretien, t1/2 pour le rythme d'administration et le délai d'équilibre). Refais les calculs types à partir d'une courbe ou d'un tableau de concentrations. Termine par des QCM chronométrés et reprends chaque erreur en répétition espacée.
Définitions à connaître par cœur
Quiz : teste-toi sur pharmacologie : pharmacocinétique, adme et paramètres
8 questions corrigées. Réponds avant d'ouvrir la correction !
1. Par voie intraveineuse, la biodisponibilité est…
- A.variable selon le patient
- B.de 100 % par définition
- C.nulle
- D.toujours inférieure à 50 %
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Réponse : B. de 100 % par définition
La totalité de la dose arrive dans la circulation générale : la voie IV sert de référence pour calculer la biodisponibilité absolue.
2. La fraction pharmacologiquement active d'un médicament dans le plasma est…
- A.la fraction liée à l'albumine
- B.la fraction liée à l'alpha-1 glycoprotéine acide
- C.la somme des fractions liées
- D.la fraction libre
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Réponse : D. la fraction libre
Seule la forme libre diffuse vers les tissus, agit sur sa cible et peut être éliminée.
3. Un volume de distribution très supérieur à l'eau corporelle indique…
- A.une forte fixation tissulaire
- B.une erreur de calcul
- C.un médicament confiné au plasma
- D.une biodisponibilité nulle
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Réponse : A. une forte fixation tissulaire
Le Vd est un volume apparent : il est grand quand le médicament quitte le plasma pour se concentrer dans les tissus.
4. La demi-vie d'élimination s'écrit…
- A.CL / Vd
- B.Vd × CL
- C.0,693 × Vd / CL
- D.0,693 × CL / Vd
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Réponse : C. 0,693 × Vd / CL
t1/2 = 0,693 × Vd / CL : elle s'allonge si le Vd augmente ou si la clairance diminue.
5. En administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint après environ…
- A.1 demi-vie
- B.5 demi-vies
- C.2 demi-vies
- D.20 demi-vies
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Réponse : B. 5 demi-vies
Il faut environ 5 demi-vies, quelle que soit la dose ; la dose détermine seulement le niveau du plateau.
6. L'association d'un inducteur enzymatique à un médicament actif métabolisé par le foie…
- A.augmente ses concentrations plasmatiques
- B.bloque son absorption digestive
- C.ne modifie jamais son effet
- D.diminue ses concentrations plasmatiques
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Réponse : D. diminue ses concentrations plasmatiques
L'induction accélère le métabolisme : les concentrations baissent, avec un risque d'inefficacité.
7. Les réactions de phase II du métabolisme sont…
- A.des conjugaisons
- B.des oxydations par les cytochromes P450
- C.des filtrations glomérulaires
- D.des hydrolyses uniquement
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Réponse : A. des conjugaisons
Phase II : conjugaisons (glucuronoconjugaison, sulfoconjugaison, acétylation) ; phase I : oxydation, réduction, hydrolyse.
8. L'effet de premier passage hépatique concerne surtout la voie…
- A.intraveineuse
- B.sublinguale
- C.orale
- D.transdermique
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Réponse : C. orale
Après absorption digestive, le médicament gagne le foie par la veine porte avant la circulation générale.
Questions fréquentes
Quelle différence entre pharmacocinétique et pharmacodynamie ?
La pharmacocinétique étudie ce que l'organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination). La pharmacodynamie étudie ce que le médicament fait à l'organisme (cibles, mécanismes, relation entre concentration et effet).
Pourquoi le volume de distribution peut-il dépasser le volume du corps ?
Parce que c'est un rapport entre une quantité et une concentration plasmatique, pas un volume réel. Si le médicament se fixe massivement dans les tissus, sa concentration plasmatique est faible et le rapport devient très grand.
À quoi sert la demi-vie en pratique ?
À prévoir le délai d'atteinte de l'équilibre (environ 5 demi-vies), le temps d'élimination après l'arrêt (environ 5 demi-vies) et à choisir l'intervalle entre deux prises.
Comment réviser la pharmacocinétique en PASS ?
Apprends les quatre étapes ADME, puis les quatre paramètres (F, Vd, CL, t1/2) avec formule, unité et usage. Fais des exercices de calcul et des QCM chronométrés générés depuis ton cours, en reprenant tes erreurs en répétition espacée.