Fiche de révision : Introduction à la pharmacologie médicale

📋 Plan du Cours

1. Pharmacologie générale et objectifs
2. Définition et champs d’application
3. Cibles pharmacologiques et récepteurs
4. Récepteurs ionotropes et benzodiazépines
5. Récepteurs opioïdes
6. Syndrome atropinique
7. Autres cibles membranaires
8. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
9. Anesthésie locale et anesthésiques
10. Transmission de la douleur et bloc sodique

📖 1. Pharmacologie générale et objectifs

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : La pharmacologie étudie les interactions entre les médicaments et les organismes vivants, afin de comprendre effets recherchés et risques.
• Aspect pharmacodynamique : L’aspect pharmacodynamique décrit l’action du médicament sur l’organisme via ses cibles, produisant des effets souhaités et indésirables.
• Aspect pharmacocinétique : L’aspect pharmacocinétique décrit le devenir du médicament dans l’organisme et la quantité atteignant la cible.
• Balance bénéfices-risques : La balance bénéfices-risques compare les effets désirables et les effets indésirables pour évaluer l’intérêt clinique d’un médicament.

📝 Points essentiels

• Le parcours d’un médicament comporte des essais cliniques successifs qui éliminent la majorité des candidats avant l’autorisation de mise sur le marché.
• Dans la pharmacologie, la balance bénéfices-risques relie mécanismes, effets recherchés et effets indésirables.
• La pharmacologie couvre aussi des domaines comme pharmacovigilance, addictovigilance, pharmacologie clinique et pharmacologie expérimentale.
• La mission de l’enseignement inclut d’analyser la balance bénéfices-risques et d’individualiser la place du chirurgien-dentiste dans les vigilances sanitaires.
• Des bases publiques permettent de rechercher des informations sur les médicaments, et Vidal se présente comme repreneur de ces données publiques.

💡 Astuce mémo

Pharmaco = Dynamiq (effets sur cibles) + Cinétiq (devenir jusqu’à la cible).

📖 2. Définition et champs d’application

🔑 Notions clés & Définitions

• Médicament : Un médicament est une substance ou composition présentée comme ayant des propriétés curatives ou préventives, ou utilisée chez l’homme ou l’animal pour poser un diagnostic ou modifier des fonctions physiologiques par une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.
• Base de données publique des médicaments : La base de données publique recense des informations accessibles sur les médicaments, qui peut être consultée pour chercher des mécanismes et effets plutôt que via Vidal.

📝 Points essentiels

• La pharmacologie comporte deux axes complémentaires : l’effet du médicament sur les cibles (pharmacodynamie) et le parcours du médicament dans l’organisme jusqu’à la cible (pharmacocinétique).
• Les champs couverts par la pharmacologie incluent notamment la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la pharmacovigilance et l’addictovigilance, ainsi que la pharmacologie expérimentale et clinique.
• Un produit relève du champ du médicament quand il est présenté comme curatif ou préventif, ou quand il est utilisé pour diagnostic ou pour modifier des fonctions physiologiques via une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.
• La délivrance et la prescription de certains médicaments sont encadrées par des listes : les listes I et II nécessitent une ordonnance rédigée par médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme.
• Vidal reprend des informations issues de bases publiques : la base publique est donc la source de données, tandis que Vidal les consolide.

💡 Astuce mémo

Pharmaco = interactions Remède/Poison : Bénéfice→cibles (pharmacodynamie) et devenir→élimination (pharmacocinétique).

📖 3. Cibles pharmacologiques et récepteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Spécificité : La spécificité décrit le fait qu’un médicament n’agit que sur une cible précise, même si elle est rarement totale en pratique.
• Sélectivité : La sélectivité correspond à une affinité plus forte du médicament pour un récepteur plutôt que pour d’autres, avec une notion relative à la dose.
• Cible pharmacologique : Une cible pharmacologique est la structure sur laquelle se fixe un médicament pour déclencher une réponse, et elle peut être un récepteur ou non.
• Récepteur pharmacologique : Un récepteur est une protéine qui, après interaction avec un médiateur endogène ou un ligand exogène, déclenche une réponse cellulaire via au moins une voie de signalisation.
• Liaison orthostérique : La liaison orthostérique décrit la fixation d’un ligand au même site que le médiateur endogène, ce qui peut entrer en compétition avec lui.

📝 Points essentiels

• En pharmacologie, tous les récepteurs sont des cibles pharmacologiques, mais toutes les cibles ne sont pas des récepteurs, notamment les enzymes.
• Un médicament dit « spécifique » n’existe presque jamais totalement, à l’exception des anticorps monoclonaux mentionnés dans le cours.
• La sélectivité est relative : elle dépend de la dose et peut s’atténuer ou disparaître à forte dose.
• Les ligands orthostériques se placent à la place du médiateur endogène, tandis que les ligands allostériques se fixent sur un autre site.
• Les récepteurs transmembranaires se classent en 4 familles : canaux ioniques, RCPG, récepteurs à activité enzymatique, récepteurs nucléaires (solubles dans le cytosol).

💡 Astuce mémo

Orthostérique = “OCCUPe le même emplacement” (compétition) ; Allostérique = “Autre site” (modulation sans concurrence).

📖 4. Récepteurs ionotropes et benzodiazépines

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur à activité canal ionique : Récepteur transmembranaire qui s’ouvre quand un ligand se fixe, laissant circuler des ions et modifiant l’activité neuronale.
• Canal anionique au Cl- : Canal ionique dont l’ouverture laisse entrer le chlore, ce qui augmente les charges négatives intracellulaires et favorise l’hyperpolarisation.
• Benzodiazépine allostérique : Ligand allostérique qui se fixe sur le récepteur GABA-A au niveau du canal chlore, facilitant l’ouverture induite par le GABA sans concurrence directe.
• Zolpidem : Benzodiazépine apparentée à action plutôt courte, utilisée pour l’endormissement.
• Zopiclone : Benzodiazépine apparentée à action plutôt longue, utilisée pour les réveils nocturnes.

📝 Points essentiels

• Les récepteurs ionotropes sont activés par le ligand et déterminent si la synapse devient excitatrice ou inhibitrice selon le type de canal.
• L’activation d’un canal cationique permet l’entrée du Na+ et induit une réponse excitatrice par dépolarisation.
• L’ouverture du canal GABA-A conduit à l’entrée du Cl- avec hyperpolarisation, ce qui inhibe la transmission du signal.
• Les benzodiazépines facilitent l’action du GABA sur le récepteur GABA-A en augmentant l’ouverture du canal chlore.
• Les suffixes -azépam et -azolam aident à reconnaître les benzodiazépines.
• Les effets indésirables typiques incluent somnolence, troubles de concentration et vigilance, confusion, amnésie et pharmacodépendance.

💡 Astuce mémo

GABA ouvre le Cl- (frein) ; benzodiazépines aident le frein en se fixant sur le canal, donc elles renforcent l’inhibition.

📖 5. Récepteurs opioïdes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteurs opioïdes : Récepteurs membranaires couplés aux protéines G activant des voies qui freinent la transmission neuronale sous l’effet d’opioïdes.
• RCPG opioïdes : Récepteurs opioïdes de type récepteur couplé aux protéines G, comprenant plusieurs sous-types dans l’organisme.
• Protéine Gi inhibitrice : Protéine G de type inhibitrice associée aux récepteurs opioïdes, qui limite la propagation du signal neuronal.
• Agoniste μ : Ligand qui active principalement le sous-type μ et qui peut produire des effets analgésiques et dépresseurs via le récepteur.
• Buprénorphine : Agoniste partiel du récepteur μ, activant le récepteur sans atteindre l’effet maximal et utilisée en substitution du sevrage.

📝 Points essentiels

• Les opioïdes sont des agonistes des récepteurs opioïdes qui sont des RCPG.
• Les récepteurs opioïdes (RCPG) sont couplés à une protéine Gi inhibitrice, ce qui limite la propagation du signal neuronal.
• Les sous-types de récepteurs opioïdes cités sont μ, delta et kappa, avec un site d’action principal pour μ.
• Parmi les agonistes μ cités figurent fentanyl, hydromorphone, méthadone et morphine.
• La buprénorphine est un agoniste partiel μ et sert de traitement de substitution au sevrage morphinique.
• Les opioïdes inhibent les muscles lisses de l’estomac et de l’intestin, ce qui agit comme anti-diarrhéique mais avec un risque de constipation.

💡 Astuce mémo

μ = “principal” : Morphine/Fentanyl/Méthadone activent surtout μ, et Buprénorphine = “partiel” (substitution).

📖 6. Syndrome atropinique

🔑 Notions clés & Définitions

• Syndrome atropinique : Le syndrome atropinique est un tableau clinique lié à l’action parasympatholytique de substances ayant des effets de type atropinique.
• Substances à effets atropiniques : Les substances à effets atropiniques déclenchent un syndrome atropinique en bloquant les fonctions parasympathiques.
• Effets périphériques : Les effets périphériques regroupent les manifestations du syndrome atropinique au niveau des organes, notamment oculaires et digestifs.
• Effets centraux : Les effets centraux correspondent aux troubles neurologiques cognitifs et comportementaux pouvant survenir lors d’un syndrome atropinique.

📝 Points essentiels

• Le syndrome atropinique provient d’une action parasympatholytique des substances à effets atropiniques.
• Les effets périphériques typiques comprennent mydriase, bouche sèche, nausées, constipation, difficulté à uriner, diminution de la transpiration.
• Le syndrome associe une bradycardie transitoire suivie d’une tachycardie, avec parfois une crise de glaucome aigu par fermeture de l’angle iridocornéen.
• Les effets centraux typiques incluent confusion, désorientation, hallucinations visuelles, agitation et irritabilité.
• Des délires, des troubles mnésiques et une agressivité peuvent également faire partie des manifestations centrales.

📖 7. Autres cibles membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Cyclooxygénases COX : Ce sont des enzymes qui transforment l’acide arachidonique en prostaglandines, avec des rôles à la fois constitutifs et inflammatoires.
• Acide arachidonique : C’est le précurseur libéré lors d’une agression tissulaire qui sert de base à la production de prostaglandines par les COX.
• Prostaglandines : Ce sont des médiateurs impliqués dans la douleur et l’inflammation, mais aussi dans la protection gastrique et certains effets rénaux/plaquettaires.
• AINS : Ce sont des médicaments qui agissent en inhibant les cyclooxygénases afin de diminuer la formation de prostaglandines.
• COX-1 : C’est l’isoenzyme constitutive produisant des prostaglandines impliquées dans des fonctions physiologiques de protection, notamment gastrique et rénale.

📝 Points essentiels

• Lors d’une effraction cutanée, l’acide arachidonique est transformé en prostaglandines par COX, contribuant à l’inflammation, à la douleur, et à des effets de protection (gastrique et rénal).
• Les AINS diminuent l’inflammation et la douleur en empêchant la conversion acide arachidonique→prostaglandines, mais perdent aussi une partie des rôles protecteurs quand COX-1 est inhibée.
• COX-2 est davantage mobilisée lors de l’inflammation, tandis que COX-1 a un rôle physiologique de protection des muqueuses gastriques et de dilatation rénale.
• Le blocage des prostaglandines par les AINS peut détourner l’acide arachidonique vers la voie des leucotriènes, favorisant bronchoconstriction et aggravation chez les patients asthmatiques.
• Les AINS augmentent l’acidité gastrique et exposent à ulcère, perforation et saignements, car les prostaglandines stimulent normalement le mucus et freinent la sécrétion d’HCl.

📖 8. Anti-inflammatoires non stéroïdiens

🔑 Notions clés & Définitions

• Prostaglandines gastriques : En gastro-entérologie, les prostaglandines protègent la muqueuse en favorisant le mucus et en limitant la sécrétion d’HCl.
• COX-2 : En pharmacologie, COX-2 est une enzyme impliquée dans la production de prostaglandines inflammatoires.
• Rofécoxib : En pharmacologie des coxibs, le rofécoxib a été retiré du marché en raison d’effets indésirables cardiovasculaires.
• Balance PGI2 TXA2 : En physiologie vasculaire, l’équilibre entre PGI2 et TXA2 conditionne la prévention ou la survenue de thromboses.

📝 Points essentiels

• Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines qui stimulent le mucus et freinent la sécrétion d’HCl, ce qui augmente l’acidité gastrique.
• L’augmentation d’acidité liée aux AINS expose à une toxicité de la muqueuse avec risque d’ulcère, de perforation et de saignements.
• Le risque de saignements avec les AINS est lié à l’effet anti-agrégant plaquettaire, avec exception pour les anti-COX2 mentionnés dans le cours.
• Les coxibs comme le rofécoxib ont été associés à des effets indésirables cardiovasculaires, et le rofécoxib a été retiré du marché en 2004.
• En inhibant sélectivement COX-2, on crée un déséquilibre entre PGI2 et TXA2, favorisant des accidents thromboemboliques, la progression de l’athérosclérose et une hypertension artérielle, surtout chez des patients à prédisposition génétique.
• Les AINS peuvent induire des risques cardiovasculaires incluant hypertension artérielle, risque d’infarctus et d’AVC.

💡 Astuce mémo

COX-2 sélectif = PGI2 ↓ / TXA2 relatif ↑ → thrombose et athérosclérose (plus HTA).

📖 9. Anesthésie locale et anesthésiques

🔑 Notions clés & Définitions

• pKa des anesthésiques locaux : Le pKa renseigne à quel niveau de pH l’anesthésique est plutôt ionisé ou plutôt non ionisé, donc influence directement sa distribution et son activité.
• Forme non ionisée : La forme non ionisée peut traverser les membranes cellulaires et permettre l’accès au site d’action intracellulaire.
• Forme ionisée : La forme ionisée est la forme active au site d’action, car c’est elle qui est capable de bloquer la conduction nerveuse.
• pH du compartiment tissulaire : Le pH dépend de la concentration en protons et détermine la part ionisée versus non ionisée, donc la diffusion et l’efficacité de l’anesthésique.
• Vasoconstricteurs associés : Des vasoconstricteurs comme l’adrénaline ou la noradrénaline limitent la diffusion de l’anesthésique, ce qui prolonge l’effet local.

📝 Points essentiels

• La durée d’action varie selon l’anesthésique : environ 1 h pour l’articaïne, environ 2 h pour la lidocaïne et environ 3 h pour la ropivacaïne.
• La lévobupivacaïne est environ 4 fois plus puissante que la lidocaïne selon la source.
• L’anesthésie locale dure moins quand l’effet vasodilatateur favorise la diffusion, d’où l’intérêt de vasoconstricteurs pour conserver l’action au site.
• Ne jamais utiliser de vasoconstricteur pour l’anesthésie locale des extrémités des membres (doigts, pieds) afin d’éviter une hypoperfusion à risque de nécrose.
• Les vasoconstricteurs sont contre-indiqués chez les patients sous IMAO, car l’association peut augmenter le risque de crise hypertensive.

💡 Astuce mémo

Non ionisé traverse, ionisé agit : la diffusion dépend du passage membranaire, puis l’action vient de la forme ionisée.

📖 10. Transmission de la douleur et bloc sodique

🔑 Notions clés & Définitions

• Canaux sodiques voltage dépendants : Des canaux membranaires activés par la dépolarisation, indispensables au passage de l’influx qui permet la conduction du signal nerveux.
• Blocage sodique : Un effet qui réduit la perméabilité membranaire au Na+ et empêche la dépolarisation d’atteindre un potentiel d’action.
• Exocytose du neurotransmetteur excitateur : Mécanisme dépendant du potentiel d’action, responsable de la libération du neurotransmetteur excitateur lors de la transmission synaptique.
• Sensibilité différentielle des fibres : Variation de la sensibilité au bloc des canaux sodiques selon le type de fibre, sa myélinisation et son diamètre, ce qui modifie la vitesse de conduction.

📝 Points essentiels

• Le bloc sodique empêche l’entrée de Na+ dans la cellule, ce qui supprime le potentiel d’action et stoppe la conduction du signal douloureux.
• Sans potentiel d’action, l’exocytose du neurotransmetteur excitateur ne se produit plus, entraînant une diminution de la libération du glutamate.
• Le blocage des canaux sodiques est activité dépendant : s’il n’y a pas de potentiel d’action, l’inhibition des canaux voltage dépendants ne s’exerce pas.
• La sensibilité au bloc sodique varie selon les fibres nerveuses, car leur diamètre et leur myélinisation déterminent des vitesses de conduction différentes.
• Plus la vitesse de conduction diffère entre types de fibres, plus la réponse au bloc des canaux sodiques peut être marquée ou limitée selon le type de fibre touchée.

📅 Repères chronologiques

1. 1900Voies de découverte empiriques ou dues au hasard (quinine, morphine, cocaïne, aspirine)
2. 1908Étude du mécanisme d’action et des effets (ère plus moderne avec notions de récepteurs/cibles)
3. 1970Étude des mécanismes d’action sur les cibles moléculaires (approches physiopathologiques, génomiques/protéomiques)
4. 2004Retrait du rofécoxib du marché pour effets indésirables cardiovasculaires
5. 7 à 28 joursValidité de prescription des stupéfiants selon la substance et la forme pharmaceutique

📊 Tableaux de synthèse

COX-1 vs COX-2 et conséquences des AINS

Benzodiazépines apparentées : zolpidem vs zopiclone

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre pharmacodynamie (action sur la cible) et pharmacocinétique (devenir du médicament et dose atteignant la cible).
2. Croire qu’un médicament « spécifique » agit totalement uniquement sur une cible : en pratique il existe presque toujours des cibles minoritaires (effets secondaires).
3. Inverser la liaison orthostérique et allostérique : orthostérique = même site en compétition avec le médiateur endogène ; allostérique = autre site, sans concurrence directe.
4. Dire que les benzodiazépines sont orthostériques : elles sont allostériques sur le récepteur GABA-A au niveau du canal chlore et facilitent l’ouverture induite par le GABA.
5. Retenir que les anesthésiques locaux bloquent les canaux calciques voltage dépendants : le cours insiste sur le blocage des canaux sodiques voltage dépendants.
6. Se tromper sur l’ordre d’inhibition des sensations : dans le cours, disparition dans l’ordre 1 douleur puis 2 chaleur puis 3 toucher.
7. Penser qu’un AINS donne une action anti-inflammatoire « globale certaine » : l’inhibition des prostaglandines peut rediriger vers les leucotriènes et favoriser une bronchoconstriction/ asthme.

✅ Checklist Examen

1. Définir la pharmacologie (interactions médicaments/organismes) et distinguer aspects pharmacodynamique vs pharmacocinétique.
2. Expliquer pourquoi la pharmacologie intègre systématiquement la balance bénéfices/risques et le parcours des molécules lors des essais cliniques.
3. Donner la définition du médicament (présentation curative/préventive ou diagnostic ou modification des fonctions via action pharmacologique, immunologique ou métabolique).
4. Citer l’usage de la base publique des médicaments et la différence de rôle avec Vidal (reprise/consolidation).
5. Distinguer cible pharmacologique vs récepteur et rappeler que toutes les cibles ne sont pas des récepteurs, même si tous les récepteurs sont des cibles.
6. Décrire spécificité vs sélectivité, en précisant que la sélectivité est relative et dépend de la dose.
7. Expliquer orthostérique vs allostérique et le cas des 4 familles de récepteurs transmembranaires (canaux ioniques, RCPG, activité enzymatique, récepteurs nucléaires).
8. Décrire le mécanisme des récepteurs à canal ionique avec Cl- (hyperpolarisation, inhibition) vs Na+ (dépolarisation, excitation) et la logique GABA (Cl-).
9. Expliquer le rôle allostérique des benzodiazépines sur GABA-A (pas de compétition directe) et relier zolpidem vs zopiclone à leurs indications.
10. Décrire le syndrome atropinique : mécanisme (parasympatholytique), effets périphériques et centraux, et le couple bradycardie transitoire puis tachycardie (± glaucome aigu).
11. Expliquer les AINS : voie COX→prostaglandines→mucus/HCl, rôle de COX-1 vs COX-2, et les risques (digestifs, rénaux, saignements, cardiovasculaires via PGI2/TXA2) + risque bronchique via leucotriènes.
12. Décrire les anesthésiques locaux : pKa/forme ionisée vs non ionisée, durée (articaïne/lidocaïne/ropivacaïne), utilité des vasoconstricteurs (adrénaline/noradrénaline) et contre-indications (extrémités, IMAO).
13. Expliquer le bloc sodique : suppression du potentiel d’action, arrêt de l’exocytose du neurotransmetteur excitateur et caractère activité-dépendant, puis la sensibilité différentielle des fibres selon diamètre/myélinisation.