Fiche de révision : Déficits immunitaires congénitaux et sévères

📋 Plan du Cours

1. Déficits immunitaires congénitaux
2. Classification des déficits immunitaires
3. Signes cliniques évocateurs
4. Stratégie diagnostique
5. Examens biologiques de première intention
6. Examens de deuxième intention
7. Déficits cellulaires et combinés
8. Déficit immunitaire combiné sévère

📖 1. Déficits immunitaires congénitaux

🔑 Notions clés & Définitions

• Déficit immunitaire congénital : Un trouble génétique rare où une ou plusieurs fonctions immunitaires sont insuffisantes dès la naissance.
• Déficit immunitaire primitif : Une appellation des déficits immunitaires héréditaires, considérés comme congénitaux et dus à une mutation génétique.
• Prédisposition infectieuse : Une tendance accrue à faire des infections, liée au défaut de défense contre certains agents infectieux.
• Quatre catégories immunologiques : Une classification des déficits primitifs selon le défaut observé : combinés, immunité humorale isolée, complément, phagocytose.

📝 Points essentiels

• Les déficits immunitaires congénitaux sont des maladies génétiques très rares, estimées à environ 1/5 000 dans la population générale.
• Les déficits immunitaires regroupent environ 450 pathologies différentes et ne sont pas toutes détaillées pour l’examen.
• Les déficits primitifs sont dus à une mutation génétique et se classent en 4 catégories selon le défaut immunitaire : combinés, humoraux isolés, complément, phagocytose.
• Environ 25% des révélations surviennent avant 4 ans, 40% entre l’enfance et 19 ans, puis environ 22% après 40 ans.
• Chez l’enfant, la répétition d’infections évocatrices (sinusites, otites, pneumopathies, mycoses, infections invasives ou virales chroniques) doit faire rechercher un terrain sous-jacent.
• Une cassure de la croissance (staturo-pondérale) et des diarrhées chroniques (avec besoin répété de traitements antidiarrhéiques) sont des signaux d’alerte chez l’enfant.

📖 2. Classification des déficits immunitaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Déficits immunitaires combinés : Déficits immunitaires combinés : déficits où l’atteinte concerne à la fois l’immunité cellulaire (LT) et l’immunité humorale (LB).
• Déficits de l’immunité humorale isolés : Déficits de l’immunité humorale isolés : déficits où l’atteinte touche uniquement l’immunité humorale, sans atteinte cellulaire notable (LT).
• Déficits du complément : Déficits du complément : déficits où le défaut porte sur le système du complément, impliqué dans la défense immunitaire.
• Déficits de la phagocytose : Déficits de la phagocytose : déficits où le problème immunitaire vient d’une phagocytose inefficace, empêchant l’élimination correcte des agents.

📝 Points essentiels

• Les déficits immunitaires héréditaires sont aussi appelés primitifs ou congénitaux, car liés à une mutation génétique.
• La classification en 4 catégories se fait selon le défaut immunologique observé.
• Les déficits combinés associent une atteinte de l’immunité cellulaire (LT) et de l’immunité humorale (LB).
• Les déficits d’immunité humorale isolés n’affectent que la branche humorale, sans atteinte de l’immunité cellulaire.
• Les déficits du complément portent sur une défaillance du système du complément.
• Les déficits de la phagocytose proviennent d’une phagocytose insuffisante.

💡 Astuce mémo

4 catégories = Combi (LT+LB), Humoral, Complément, Phagocytose (CHCP).

📖 3. Signes cliniques évocateurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Infections ORL répétées : Les infections ORL répétées correspondent à des épisodes fréquents de sinusite ou d’otite qui peuvent révéler une prédisposition infectieuse liée à un déficit immunitaire.
• Infections opportunistes et chroniques : Les infections opportunistes et chroniques regroupent des infections inhabituelles, persistantes ou difficiles à contrôler, souvent orientant vers un défaut de réponse immunitaire.
• Diarrhée chronique : La diarrhée chronique évoque une atteinte des mécanismes de tolérance et peut s’accompagner d’une perturbation de la flore, compatible avec un déficit immunitaire.
• Cassure de courbe de croissance : Une cassure staturo-pondérale correspond à un ralentissement de la croissance qui peut être un signal indirect d’infections répétées et de dénutrition.
• Bronchodilatation : La bronchodilatation est une modification radiologique des bronches due à des pneumopathies répétées, pouvant refléter des séquelles infectieuses.

📝 Points essentiels

• Chez l’enfant, une sinusite ou une otite à répétition doit alerter, par exemple dès la 5e sinusite en un an au comptoir.
• Les infections à surveiller chez l’enfant incluent sinusite, otite, pneumopathie, mycose, infection bactérienne invasive, infection virale chronique et antibiothérapies prolongées.
• Une prise régulière d’antidiarrhéiques en vente libre pour diarrhées fréquentes doit faire rechercher une cause sous-jacente, dont un déficit immunitaire.
• La cassure de la courbe de croissance staturo-pondérale chez l’enfant doit faire suspecter un déficit immunitaire possible en lien avec des infections répétées.
• Chez l’adulte, la bronchodilatation peut traduire des séquelles de pneumopathies répétées visibles à la radiologie.
• Environ 25% des déficits immunitaires se révèlent avant 4 ans, 40% jusqu’à 19 ans, puis environ 22% après 40 ans, même sans forme systématiquement sévère.

💡 Astuce mémo

ORL + répété = alarme; Mycose = immunité cellulaire; Diarrhée chronique = flore perdue; Croissance cassée = signal; Bronches dilatées = séquelles.

📖 4. Stratégie diagnostique

🔑 Notions clés & Définitions

• Bilan d’entrée : Un bilan initial consiste à rechercher rapidement des causes non génétiques avant d’envisager un déficit immunitaire.
• Causes non génétiques : Les causes non génétiques sont les situations fréquentes à éliminer en premier car les déficits immunitaires congénitaux restent rares.
• Antécédents familiaux : Les antécédents familiaux aident à orienter l’hypothèse d’un déficit immunitaire, notamment quand une transmission liée au sexe est probable.

📝 Points essentiels

• Devant une infection répétée (ex. 6e sinusite de l’année), on commence par éliminer les causes non génétiques avant de rechercher une cause génétique, car les déficits immunitaires congénitaux sont rares.
• Le bilan d’entrée vise à exclure notamment le VIH (séro­logie VIH), le diabète (dosage du glucose), la mucoviscidose (déjà dépistée néonatalement), les hémopathies (frottis sanguin et examen clinique), les traitements immunosuppresseurs (revue du traitement) et le syndrome néphrotique (protéinurie sur bandelette urinaire).
• Le syndrome néphrotique entraîne une protéinurie positive car des protéines (dont des Ig) passent dans les urines, ce qui favorise une baisse d’immunité.
• Après le bilan d’entrée, on recherche des antécédents familiaux et on garde en tête que 80% des déficits immunitaires touchent les hommes, tout en notant une prédominance féminine pour les maladies auto-immunes.
• Pendant l’interrogatoire, on s’oriente selon le type d’infection, sa localisation, sa récurrence, l’existence de signes cutanés ou digestifs (diarrhées répétées avec dénutrition), la présence de manifestations auto-immunes ou tumorales, et des complications post-infectieuses comme la dilatation des bronches.

💡 Astuce mémo

Récurent aux urgences = d’abord non-génétique (VIH/diabète/muco/hémopathie/immunosuppresseurs/rein), puis seulement ensuite génétique et histoire familiale.

📖 5. Examens biologiques de première intention

🔑 Notions clés & Définitions

• NFS ou hémogramme : Examen sanguin qui analyse la formule leucocytaire avec les neutrophiles, éosinophiles, basophiles, lymphocytes et monocytes en valeurs relatives et absolues.
• Dosage pondéral des immunoglobulines : Dosage des quantités d’IgG, IgA et IgM interprété selon l’âge pour apprécier la capacité de production d’immunoglobulines.
• Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses : Dosages d’anticorps après une stimulation (vaccin ou infection) pour vérifier la capacité à produire des anticorps contre un antigène.
• Lymphopénie : Diminution des lymphocytes au bilan sanguin qui oriente vers un déficit impliquant l’immunité cellulaire.

📝 Points essentiels

• L’hémogramme (NFS) se lit en pourcentages et en valeurs absolues, puis se compare à la valeur attendue pour l’âge du patient afin de repérer une neutropénie ou une lymphopénie.
• Une lymphopénie suggère un déficit de l’immunité cellulaire, et une anémie ou une thrombopénie peut refléter une auto-immunité associée à un déficit immunitaire.
• Le dosage pondéral des Ig vise surtout à savoir si le patient sait produire des Ig, sans juger la spécificité (contre quel agent elles sont dirigées).
• Chez le nouveau-né, les IgG proviennent surtout de la mère et, avant 4 mois (surtout), le dosage est ininterprétable pour conclure à une production propre.
• Les sérologies post-vaccinales avant 6 mois sont ininterprétables car on détecte principalement les anticorps maternels transférés.
• Les sérologies post-vaccinales obligatoires recherchent une réponse contre le tétanos, la diphtérie, la polio, l’Haemophilus et le pneumocoque.

💡 Astuce mémo

NFS = NéoToxyne? Non : NFS + âge → neutro/lympho ; IgPondéral = OUI/NON Ig ; Sérologies = vaccin/infection mais inutile avant 6 mois.

📖 6. Examens de deuxième intention

🔑 Notions clés & Définitions

• Phénotypage lymphocytaire : Le phénotypage lymphocytaire mesure par cytométrie en flux les populations (LB, LT, sous-types CD4 et CD8, cellules NK) pour préciser l’atteinte immunitaire.
• Test de prolifération des LT : Le test de prolifération des lymphocytes T évalue la capacité des LT à se multiplier après stimulation (notamment par l’IL-2) et repère un défaut de réponse.
• Exploration de l’explosion oxydative : L’exploration de l’explosion oxydative teste la capacité des neutrophiles à produire des espèces réactives responsables de la destruction après phagocytose via des colorants.
• Dosage du complément : Le dosage du complément regroupe des tests globaux (CH50/AP50) et parfois le dosage de protéines spécifiques pour identifier l’étape défaillante de la cascade.

📝 Points essentiels

• Les examens de deuxième intention sont choisis selon l’anamnèse et les résultats anormaux des 3 examens de première intention.
• Le test de prolifération met les LT en présence d’IL-2 puis mesure l’évolution du nombre de lymphocytes au fil du temps pour conclure à un problème de prolifération ou de voie récepteur à l’IL-2.
• L’explosion oxydative est étudiée avec NBT (nitrobleu de tétrazolium) ou DHR et la formation d’un réactif coloré traduit une oxydo-réduction fonctionnelle.
• Le complément peut être exploré par CH50 et AP50 pour orienter vers la partie de la cascade défaillante, puis par dosage des protéines (C1 à C9) si nécessaire.
• Devant des infections invasives à Neisseria ou des méningites récidivantes, le terrain évoque un déficit du complément menant à une lyse osmotique incomplète.
• Devant un tableau compatible avec une granulomatose septique chronique (retard de chute du cordon, infections à S. aureus et fongiques, polynucléose neutrophile), on recherche un défaut d’explosion oxydative par test à la DHR.

💡 Astuce mémo

IL-2 = ProliFER, NBT/DHR = OxY-Glow (coloré si ça oxyde).

📖 7. Déficits cellulaires et combinés

🔑 Notions clés & Définitions

• Déficit immunitaire cellulaire : Un déficit immunitaire cellulaire correspond à un défaut des lymphocytes T et/ou de leur fonction, entraînant un retentissement surtout sur l’immunité à médiation cellulaire.
• Déficit immunitaire combiné : Un déficit immunitaire combiné implique l’atteinte simultanée des lymphocytes B et des lymphocytes T, avec un impact global sur l’immunité humorale et cellulaire.
• Déficit immunitaire combiné sévère : Le DICS est une forme très sévère combinée caractérisée par une lymphopénie T profonde, avec des conséquences majeures sur la production d’immunoglobulines.

📝 Points essentiels

• Un déficit immunitaire cellulaire touche les lymphocytes B ou T responsables de l’immunité cellulaire, tandis qu’un déficit combiné atteint à la fois les deux lignées B et T.
• En DICS, les lymphocytes T sont absents ou quasi absents, avec des lymphocytes B et/ou NK absents selon le type de mutation, mais dans tous les cas sans LT.
• Les sérologies infectieuses sont négatives et les IgG, IgA et IgM sont très basses (voire nulles) chez un patient présentant un DICS.
• Le dépistage néonatal repose sur la recherche des TRECs par PCR (test de Guthrie) à partir du 1er septembre, avec suspicion forte de DICS en l’absence de TRECs.
• En DICS, les tableaux précoces associent infections bactériennes, virales et fongiques, infections opportunistes (ex. pneumocystoses, aspergilloses), infections cutanéo-muqueuses (ex. candidoses) et retard staturo-pondéral.
• Une allogreffe de CSH est le traitement de fond, avec en attendant une prise en charge d’asepsie, des Ig polyvalentes (IV) et une antibioprophylaxie possible.

💡 Astuce mémo

DICS : pas de LT → pas de recombinaison VDJ (TRECs absents) → pas d’Ig → infections dès les premières semaines.

📖 8. Déficit immunitaire combiné sévère

🔑 Notions clés & Définitions

• Lymphopénie T profonde : Anomalie caractérisée par un déficit majeur en lymphocytes T, souvent proche de l’absence complète chez le nourrisson.
• Mutation RAG 1/2 : Déficit en recombinaison VDJ empêchant la formation des récepteurs BCR et TCR, ce qui bloque la maturation des LB et des LT.
• Test de Guthrie TREC : Dépistage néonatal par PCR qui recherche les TREC, des fragments d’excision du TCR indiquant la production de LT après recombinaison VDJ.

📝 Points essentiels

• Le DICS correspond à une lymphopénie T profonde avec absence quasi complète de LT, parfois associée à peu de LB et/ou à peu ou pas de NK selon la mutation.
• La sérologie infectieuse est négative et les dosages d’IgG, IgA et IgM sont très bas (voire nuls) car les LT sont indispensables à la production d’anticorps avec les LB.
• La fréquence rapportée est d’environ 1 naissance pour 100 000, ce qui représenterait très peu de cas sur la métropole de Tours (3 personnes pour 300 000).
• Le tableau clinique précoce associe des infections bactériennes, virales, fongiques, des infections opportunistes (dont pneumocystose et aspergillose) et des infections cutanéo-muqueuses récurrentes (dont candidoses).
• Le diagnostic s’appuie d’abord sur l’absence de TRECs au dépistage néonatal, puis sur la confirmation par immunophénotypage en cytométrie si nécessaire.
• Le dépistage néonatal par TRECs est obligatoire depuis le 1er septembre, avec l’objectif de permettre une greffe de CSH avant J93, idéalement entre J3 et J93.

💡 Astuce mémo

DICS = “T absent” : sans LT (TRECs absents) → pas d’Ig (sérologies négatives) et infections multiples dès les premières semaines.

📅 Repères chronologiques

📊 Tableaux de synthèse

Les 4 catégories de déficits primitifs

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre déficits immunitaires acquis (VIH, médicaments immunodépresseurs) et déficits immunitaires congénitaux liés à des mutations génétiques.
2. Croire que la sérologie/les Ig se jugent de la même façon chez le nouveau-né : avant 4 mois, les IgG sont surtout maternelles et les sérologies post-vaccinales avant 6 mois sont ininterprétables.
3. Interpréter une anémie ou une thrombopénie comme la cause du déficit immunitaire alors que le cours les présente comme des signes d’auto-immunité associée.
4. Oublier que le bilan d’entrée élimine d’abord le non génétique (VIH, diabète, mucoviscidose, hémopathies, immunosuppresseurs, syndrome néphrotique) avant de chercher du génétique.
5. Relier un défaut d’IL-2 uniquement aux LB : le cours souligne l’impact de la voie IL-2 sur LT (notamment LT4 et LT8) et NK dans le DICS.
6. Confondre le signe “diarrhée chronique / Imodium OTC” avec une simple tolérance digestive : dans le cours c’est un signal à rechercher pour un déficit et une perte de flore.
7. Penser que le DICS peut être “normal en LT” : la définition biologique insistée est “absence de LT” (lymphopénie T profonde), avec sérologies négatives et Ig très basses (voire nulles).

✅ Checklist Examen

1. Donner la définition des déficits immunitaires congénitaux (primitifs/congénitaux, dus à une mutation) et les 4 catégories selon le défaut immunologique observé.
2. Citer les ordres de grandeur de révélation : 25% avant 4 ans, 40% jusqu’à 19 ans, puis ~22% après 40 ans.
3. Chez l’enfant, reconnaître les signes d’alerte : ORL répétées (ex. 5e sinusite/1 an), mycoses (immunité cellulaire), antibiothérapies prolongées, diarrhée chronique/Imodium OTC répété avec perte de poids ou dénutrition, cassure staturo-pondérale.
4. Chez l’adulte, identifier le signe clinique des séquelles respiratoires : dilatation des bronches sur radiologie après pneumopathies répétées.
5. Devant une infection répétée (ex. 6e sinusite/année), énumérer le “bilan d’entrée” à éliminer avant le génétique : VIH, diabète, mucoviscidose, hémopathies, immunosuppresseurs, syndrome néphrotique.
6. Interroger selon le cours : type/localisation/récurrence des infections, signes cutanés et digestifs (diarrhées répétées/dénutrition), manifestations auto-immunes ou tumorales, complications post-infectieuses (dilatation des bronches).
7. Savoir réaliser/contrôler l’interprétation des 3 examens de première intention : NFS (neutropénie/lymphopénie selon l’âge), dosage pondéral des Ig (production d’IgG/IgA/IgM), et sérologies post-vaccinales/post-infectieuses avec les règles de validité avant 6 mois / après stimulation.
8. Expliquer les limites physiologiques : IgG maternelles avant 4 mois et sérologies post-vaccinales ininterprétables avant 6 mois (anticorps maternels).
9. Décrire les examens biologiques de deuxième intention et leur logique : phénotypage (LB/LT CD4 CD8 NK), test de prolifération (IL-2), exploration de l’explosion oxydative (NBT ou DHR), et complément (CH50/AP50 puis C1-C9).
10. Savoir associer exemples cliniques aux explorations ciblées : Neisseria invasive/méningites récidivantes → déficit du complément ; S. aureus/fongique + polynucléose neutrophile + retard de chute du cordon → granulomatose septique chronique et test DHR.
11. Définir DICS biologiquement (lymphopénie T profonde/absence de LT, sérologies négatives, IgG/IgA/IgM très basses ou nulles) et donner le rôle du dépistage néonatal TRECs : recherche PCR des TRECs à partir du 1er septembre, puis confirmation par immunophénotypage si besoin.
12. Citer la prise en charge du DICS selon le cours : asepsie, Ig polyvalentes IV, antibioprophylaxie possible, puis traitement de fond par allogreffe de CSH avec objectif de greffe avant J93 (idéalement entre J3 et J93).