Fiche de révision : Synthèse et réactivité en chimie organique

📋 Plan du Cours

1. Formation de liaison carbone-carbone
2. Préparation régiosélective des énolates
3. Réactivité des énolates et condensations
4. Halogénation et polymérisation radicalaire
5. Réactions des diènes conjugués
6. Aromaticité du benzène
7. Substitution électrophile aromatique
8. Effets directeurs des substituants
9. Substitution nucléophile aromatique

📖 1. Formation de liaison carbone-carbone

🔑 Notions clés & Définitions

• Synthèse ciblée : Une stratégie de synthèse organique qui transforme des produits commerciaux en molécules ayant un intérêt scientifique, économique ou social.
• Liaison carbone-carbone : Une étape clé de la synthèse organique qui permet de construire le squelette moléculaire en reliant deux atomes de carbone.
• Nucléophile carboné : Un réactif où le carbone porte la capacité d’attaquer un centre électrophile pour former une nouvelle liaison C–C.
• Énolate : Un anion issu de la déprotonation d’un hydrogène en alpha d’un carbonyle, stabilisé par délocalisation de la charge et présence d’hétéroatomes.

📝 Points essentiels

• La formation de liaisons C–C passe souvent par une réaction entre un carbone nucléophile et un carbone électrophile.
• Les liaisons carbone–hétéroatome se font généralement plus facilement car l’hétéroatome attaque un carbone électrophile comme nucléophile.
• Les énolates se forment par arrachement d’un proton en alpha d’un carbonyle et portent principalement la charge négative sur l’oxygène.
• L’ordre de stabilisation des carbanions (donc d’acidité) donné est : -NO2>-C(O)-R>-CN>-SO2R>-CO2R>-SOR>-C6H5.
• Les énolates sont stabilisés par délocalisation de la charge négative, décrite par des structures de résonance des carbanions correspondants.

💡 Astuce mémo

NO2 puis C(O)R : CN, SO2R, CO2R, SOR, puis Ph (du plus stabilisé au moins stabilisé).

📖 2. Préparation régiosélective des énolates

🔑 Notions clés & Définitions

• Enolates cinétiques : Les énolates cinétiques correspondent à un produit obtenu quand la déprotonation est rapide, quantitative et irréversible sous conditions adaptées.
• Enolates thermodynamiques : Les énolates thermodynamiques correspondent à un mélange gouverné par l’équilibre, favorisant l’espèce la plus substituée sous conditions adaptées.
• Organocuprates et organo-magnésiens : Les organocuprates et organo-magnésiens permettent d’obtenir des énolates à partir de cétones et d’énones via une addition 1,4 qui conduit au bon énolate.
• Métaux dissous : La technique des métaux dissous prépare des énolates par réduction d’une énone en utilisant un donneur de protons dont l’acidité encadre celle de l’énone.
• Éther d’énol silylé : Les éthers d’énol silylés sont des formes spécifiques d’énolates accessibles, puis clivées pour générer l’énolate ciblé.

📝 Points essentiels

• Le contrôle cinétique se fait avec une base forte encombrée en excès et la cétone ajoutée à basse température, pour former presque irréversiblement l’énolate voulu.
• Le contrôle thermodynamique demande un solvant protique et un excès de cétone, avec une réaction à température ambiante ou à reflux pour établir un équilibre entre énolates.
• Les organocuprates (ou cuprates/organomagnésiens) s’additionnent en 1,4 sur les cétones ,-éthyléniques , et mènent aux énolates correspondants, souvent avec HMPT pour augmenter la polarité.
• Dans les métaux dissous, on choisit un donneur de protons plus acide que NH3 et moins acide que la cétone, typiquement le tertiobutanol, afin d’éviter l’équilibration.
• Le mélange cétone + chlorure de triméthylsilyle traité par LDA à -78^circ favorise l’éther d’énol le moins substitué, qui est ensuite piégé rapidement par réaction avec le chlorure de triméthylsilyle.

💡 Astuce mémo

Cinétique = froid + base forte encombrée → moins conjugué (moins substitué) ; Thermodynamique = protique + excès de cétone → plus substitué.

📖 3. Réactivité des énolates et condensations

🔑 Notions clés & Définitions

• Enolate ambident : Un énolate est un anion nucléophile ambident capable d’attaquer un électrophile soit par l’oxygène soit par le carbone.
• C-alkylation : La C-alkylation correspond à l’alkylation d’un énolate via l’atome de carbone, donnant un dérivé cétonique lié au carbone en position α.
• O-alkylation : L’O-alkylation correspond à l’alkylation d’un énolate via l’oxygène, conduisant à un dérivé cétonique lié par l’oxygène.
• Condensation aldolique : La condensation aldolique rassemble l’attaque d’un énolate (ou énol) sur un aldéhyde ou une cétone électrophile pour former une nouvelle liaison carbone-carbone.
• Condensation de Claisen : La condensation de Claisen est une autocondensation d’esters utilisant l’énolate pour former un composé carbonylé allongé, souvent suivi d’une décarboxylation.

📝 Points essentiels

• Les électrophiles durs réagissent préférentiellement par l’oxygène, tandis que les électrophiles mous réagissent préférentiellement par le carbone avec les énolates.
• Les électrophiles utilisés pour favoriser les produits énoliques sont typiquement des électrophiles forts comme les chlorures d’acyle, le sulfate de méthyle, le chlorure de triméthylsilyle ou l’iodure de méthyle avec sels d’argent.
• L’alkylation des énolates sur halogénures se fait selon un mécanisme SN2, et elle nécessite un substrat compatible avec la SN2 (primaires et benzyliques) plutôt que tertiaires.
• En condition d’alkylation, l’énolate est formé à -78°C avec LDA dans THF, l’électrophile est ajouté à -78°C, puis le mélange est réchauffé à température ambiante.
• Dans une aldolisation, l’énolate Z conduit à l’aldol isomère syn alors que l’énolate E donne l’aldol isomère thréo.
• Une condensation de Claisen peut donner des β-cétoesters qui subissent une décarboxylation douce (Krapcho) en présence de sel dans DMSO ou DMF, et la version intramoléculaire (Dieckmann) permet des cycles à 5, 6 ou 7 chaînons.

💡 Astuce mémo

Dur=O, Mou=C : les électrophiles durs donnent l’O-alkylation, les électrophiles mous favorisent la C-alkylation.

📖 4. Halogénation et polymérisation radicalaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymérisation radicalaire : Réaction de polymérisation où un radical s’additionne sur les doubles liaisons et propage une chaîne jusqu’à former des oligomères ou polymères.
• Addition radicalaire en chaîne : Mécanisme d’addition où un radical initie la réaction, propage l’addition successivement, puis se termine par combinaison des radicaux.
• Carbocation : Espèce cationique intermédiaire formée lors d’additions ioniques, dont l’orientation conduit au produit de type Markovnikov.
• Régiosélectivité anti-Markovnikov : Orientation d’addition où l’atome porté par le brome finit sur le carbone le moins substitué, donnant le produit inverse de Markovnikov.

📝 Points essentiels

• Sous hν, peroxydes ou initiateurs radicaux, l’addition de HBr au butène donne le 1-bromobutane (anti-Markovnikov) plutôt que le 2-bromobutane (Markovnikov).
• Dans l’addition radicalaire, la liaison π ne se forme pas par consommation ionique : un radical n’exige qu’un électron et crée un radical alkyle comme intermédiaire.
• Pendant la propagation, l’attaque régiosélective forme un radical secondaire plus stable qu’un radical primaire, ce qui fixe le produit final.
• L’initiation génère un radical clé à partir de ROOR par coupure homolytique, lequel réagit avec HBr pour amorcer la propagation.
• La terminaison provient de la recombinaison de radicaux, menant notamment à la formation de Br2 et à la disparition des espèces radicalaires.

💡 Astuce mémo

Markovnikov = carbocation (sans lumière) ; anti-Markovnikov = radicaux (hν/peroxydes).

📖 5. Réactions des diènes conjugués

🔑 Notions clés & Définitions

• Diène conjugué : Un diène conjugué possède deux doubles liaisons séparées par une seule liaison simple, ce qui augmente nettement sa réactivité par rapport aux doubles liaisons isolées.
• Conformations s-cis et s-trans : Dans un diène conjugué, les deux doubles liaisons peuvent adopter deux conformations coplanaires extrêmes, appelées s-cis et s-trans.
• Addition 1,2 : Une addition 1,2 sur un diène conjugué correspond à la fixation du nucléophile sur le carbone adjacent à celui initialement protoné, formant un produit issu de l’addition du couple H+ et X−.
• Addition 1,4 : Une addition 1,4 sur un diène conjugué correspond à la fixation du nucléophile sur le carbone terminal opposé au point où le proton a d’abord été ajouté, donnant un autre produit de la même réaction.

📝 Points essentiels

• Lors d’une addition électrophile sur un diène conjugué, la protonation conduit au carbocation le plus stable, conformément à la règle de Markovnikov.
• Le carbocation formé a deux formes mésomères, ce qui permet ensuite deux modes d’addition, menant à un mélange de produits 1,2 et 1,4.
• Pour l’addition de HCl sur le 1,3-butadiène, l’ion Cl− s’additionne soit sur le carbone 2 (addition 1,2), soit sur le carbone 4 (addition 1,4).
• Les proportions des produits 1,2 et 1,4 dépendent du solvant et de la température.

💡 Astuce mémo

Markovnikov guide la protonation; ensuite résonance → deux routes (1,2 vs 1,4).

📖 6. Aromaticité du benzène

🔑 Notions clés & Définitions

• Aromaticité : L’aromaticité caractérise certains cycles plans et conjugués qui suivent la règle de Hückel avec (4n+2) électrons π.
• Règle de Hückel : La règle de Hückel relie l’aromaticité à un compte d’électrons π : (4n+2) pour un cycle aromatique, 4n pour non aromatique.
• Antiaromaticité : L’antiaromaticité désigne des cycles conjugués qui contiennent 4n électrons π et sont déstabilisés par rapport à des modèles polyènes conjugués.
• Énergie de conjugaison : L’énergie de conjugaison est un gain énergétique lié à la délocalisation des électrons π dans le benzène, donné ici comme 36 kcal·mol⁻¹.
• Orbitales moléculaires π : Les électrons π du benzène occupent trois orbitales moléculaires π correspondant à la délocalisation sur l’ensemble du cycle.

📝 Points essentiels

• Le benzène possède une délocalisation des électrons π sur tout le cycle, ce qui stabilise la molécule avec une énergie de conjugaison de 36 kcal·mol⁻¹.
• Les électrons π du benzène sont repulsifs pour les réactifs nucléophiles, ce qui rend leurs réactions avec le benzène défavorables dans ce contexte.
• Un cycle monocyclique plan et complètement conjugué est aromatique quand il contient (4n+2) électrons π, conformément à la règle de Hückel.
• Un cycle plan monocyclique conjugué contenant 4n électrons π n’est pas aromatique et peut être antiaromatique s’il est déstabilisé par rapport à un polyène conjugué non cyclique.
• Les polyènes monocycliques autres que ceux antiaromatiques sont classés comme non aromatiques.

💡 Astuce mémo

Hückel : Aromatique ⇔ (4n+2) électrons π ; Antiaromatique/Non aromatique ⇔ 4n électrons π.

📖 7. Substitution électrophile aromatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Substitution électrophile : La substitution électrophile aromatique est une réaction qui remplace un hydrogène du noyau par un substituant électrophile E.
• Complexe de Wheland : Le complexe de Wheland est un intermédiaire de type σ où la charge positive est délocalisée sur cinq atomes de carbone du cycle.
• Positions ortho méta para : Les positions ortho, méta et para décrivent le placement de l’électrophile E sur le cycle par rapport au substituant X déjà présent.
• Nitration : La nitration correspond à l’introduction d’un groupement NO2 sur le benzène par substitution électrophile.
• Sulfonation : La sulfonation est une substitution électrophile qui remplace un hydrogène par un groupement -SO3H.

📝 Points essentiels

• La substitution électrophile aromatique se fait en deux étapes, avec formation d’un intermédiaire σ (Wheland) puis perte de H+ pour régénérer l’aromaticité.
• Pour la nitration du benzène, l’agent électrophile est NO2+ formé in situ à partir de HNO3 et H2SO4, avec une substitution réalisée à froid.
• Pour une deuxième sulfonation du benzène, l’obtention d’un second groupe -SO3H se fait en position méta par rapport au premier quand les conditions sont plus brutales.
• En halogénation, la présence d’un acide de Lewis (par ex. FeBr3) polarise la liaison X–X, puis l’attaque forme le complexe σ et Br- (ou Cl-) arrache le proton.
• Dans Friedel-Crafts, les alkylations et acylations sont catalysées par des acides de Lewis (ex : AlCl3, AlBr3, FeBr3, BF3), et l’acylation s’arrête à la monosubstitution.

💡 Astuce mémo

Wheland = σ, puis sortie du H+ pour retrouver l’aromaticité. (σ → H+)

📖 8. Effets directeurs des substituants

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet inductif -I : L’effet inductif décrit l’influence électrique transmise par polarisation le long de la liaison, pouvant attirer ou repousser la densité électronique du noyau aromatique.
• Effet mésomère +M : L’effet mésomère correspond à la donation d’électrons par résonance depuis le substituant vers le cycle, stabilisant les formes chargées positives de l’intermédiaire électrophile.
• Effet mésomère -M : L’effet mésomère correspond à la résonance où le substituant retire de la densité électronique au cycle, ce qui déstabilise l’intermédiaire électrophile et baisse la réactivité.
• Substituants ortho para directeurs avec activation : Ce sont des substituants qui orientent la substitution en positions ortho et para et augmentent la réactivité du cycle par rapport au benzène.
• Substituants méta directeurs avec désactivation : Ce sont des substituants qui orientent la substitution en position méta et diminuent la réactivité du cycle par rapport au benzène.

📝 Points essentiels

• La réactivité du cycle augmente quand la densité électronique du noyau augmente, ce qui traduit une activation relative par rapport au benzène.
• L’orientation et la réactivité en substitution électrophile dépendent de la stabilité de l’état de transition, assimilé à un complexe σ déficient en électrons.
• Quand le substituant est ortho/para et donneur par effet +M (comme -OH, -OR), les formes mésomères placent une charge + sur le carbone lié au groupe, ce qui stabilise le complexe σ et favorise ortho/para.
• Pour les substituants ortho/para désactivateurs (ex. -Cl, -Br, -CH2Cl, -CH2Br), l’effet -I électroattracteur domine l’effet +M, ce qui rend le substitué globalement moins réactif que le benzène.
• Les substituants méta désactivateurs (ex. -NO2, -SO3H, -C≡N, -CX3) portent des effets -I et -M qui désactivent le cycle, et l’effet -M oriente la substitution en méta car les formes conduisant à une charge + défavorable sont évitées en méta.

💡 Astuce mémo

Pense aux signes : +M donneurs stabilisent le σ+ en ortho/para, -I/-M dominants désactivent et orientent souvent vers méta (ex. -NO2, -SO3H).

📖 9. Substitution nucléophile aromatique

🔑 Notions clés & Définitions

• SNAr : La substitution nucléophile aromatique est une réaction où un nucléophile remplace un groupement partant sur un noyau aromatique en conditions particulières.
• Groupement électroattracteur : Un groupement électroattracteur est un substituant qui rend le cycle aromatique plus pauvre en électrons et favorise la SNAr en aidant la formation de l’état d’activation.
• Aryne intermédiaire : L’aryne intermédiaire correspond à un état cyclique non aromatique très tendu par lequel passe la SNAr avant l’attaque du nucléophile.
• Base très forte : Une base très forte est nécessaire pour déclencher la SNAr et permettre le mécanisme passant par un aryne.

📝 Points essentiels

• La SNAr est moins fréquente que la substitution électrophile (SE) et exige des conditions spécifiques.
• La réaction est activée par un groupement électroattracteur placé en positions ortho et para par rapport au groupement partant.
• La SNAr passe par un aryne intermédiaire et est catalysée par une base très forte.
• Dans un exemple, une base comme MeONa permet une substitution sur un noyau portant un motif électroattracteur (type NO2) donnant le dérivé portant le nucléophile OMe.
• Dans un autre exemple, NaNH2 puis NH3 conduit à l’introduction de NH2 avec formation de deux régioisomères, suite à la réaction de l’aryne avec l’ammoniac.

💡 Astuce mémo

Ortho/Para EWG + base forte = SNAr via aryne (séquence lente puis rapide).

📊 Tableaux de synthèse

Contrôle cinétique vs thermodynamique des énolates

Électrophiles durs vs mous et site d’attaque

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre énolate cinétique et thermodynamique : cinétique = base forte encombrée + basse température (moins substitué), thermodynamique = solvant protique + excès de cétone (plus substitué).
2. Croire que l’énolate est toujours O-alkylé : la C-alkylation est favorisée avec les électrophiles mous, l’O-alkylation avec les électrophiles durs.
3. Se tromper sur la séquence d’alkylation : l’énolate se forme à -78°C puis on ajoute l’électrophile aussi à -78°C avant réchauffement.
4. Interpréter Markovnikov dans le contexte radicalaire : sans lumière/peroxydes HBr suit Markovnikov (carbocation), alors qu’avec hν/peroxydes on obtient l’anti-Markovnikov.
5. Mélanger les régioisomères des diènes : sur 1,3-butadiène, l’addition de HCl/Cl− donne 1,2 ou 1,4 selon où Cl− se fixe après la protonation selon Markovnikov.
6. Prendre l’orientation aromatique au hasard : dans la SE, le complexe σ (Wheland) perd ensuite H+ pour régénérer l’aromaticité ; les positions ortho/méta/para dépendent du substituant X (activation/désactivation).
7. Penser que SNAr ne nécessite pas d’activation : il faut un groupement électroattracteur ortho/para et une base très forte via un aryne intermédiaire.

✅ Checklist Examen

1. Savoir définir la formation de liaison C–C, la synthèse ciblée, et expliquer l’idée générale : nucléophile carboné vs électrophile.
2. Expliquer ce que sont les énolates et pourquoi leur acidité dépend de la stabilité par délocalisation et présence d’hétéroatomes électronégatifs.
3. Donner les conditions de contrôle cinétique (base forte encombrée + excès + basse température, cétone ajoutée) et le type d’énolate obtenu (moins conjugué/moins substitué).
4. Donner les conditions de contrôle thermodynamique (solvant protique + excès de cétone + température ambiante ou reflux) et le type d’énolate obtenu (plus substitué).
5. Savoir comment obtenir des énolates par organométalliques (addition 1,4 sur cétones α,β-éthyléniques) et pourquoi la polarité peut être augmentée (HMPT).
6. Être capable de décrire la réactivité des énolates : ambidentité (O/C), règle dure-mou (O vs C) et les conditions générales d’alkylation par SN2 (formation de l’énolate à -78°C dans THF avec LDA, puis ajout d’électrophile).
7. Maîtriser les condensations aldoliques : aldolisation (énolate/énol sur aldéhyde/cétone), et le lien géométrie d’énolate Z/E → syn/thréo.
8. Savoir les familles à connaître : Claisen (autocondensation d’esters + décarboxylation Krapcho), Claisen–Schmidt/Knoevenagel (croisées avec un seul partenaire énolisable), et Michael (addition 1,4 sur énones).
9. Expliquer la construction de cycles via la Robinson : addition 1,4 sur méthylvinylcétone puis cyclisation aldolique intramoléculaire (enchaînement menant à un cyclohexénone, déshydratation souvent).
10. Différencier dimérisation/polymérisation cationique (passage par carbocation, Markovnikov) et polymérisation radicalaire (hν/peroxydes, propagation par radicaux, anti-Markovnikov pour HBr sur butène).
11. Pour les diènes conjugués : identifier s-cis/s-trans, expliquer les additions 1,2 vs 1,4 (ex. HCl sur 1,3-butadiène) et dire que Diels-Alder est une cycloaddition [4+2] concertée stéréospécifique avec diénophile et diène en conformation s-cis.
12. Pour l’aromatique et ses substitutions : appliquer Hückel (4n+2 aromatique, 4n antiaromatique/non aromatique), décrire la SE (étapes via complexe de Wheland σ puis perte de H+), et donner les agents/conditions vus (nitration à froid HNO3/H2SO4, sulfonation H2SO4/oléum, halogénation avec acide de Lewis).
13. Savoir orienter et activer/désactiver en SE (ortho/para directeurs +M vs -I/-M désactivateurs, méta directeurs -NO2/-SO3H/-C≡N) et énoncer les conditions de SNAr (EWG ortho/para, base très forte, aryne intermédiaire) et ses exemples mécanistiques.