Fiche de révision : Bases de toxicologie toxicocinétique

📋 Plan du Cours

1. Définition et domaines de la toxicologie
2. Étapes de l’intoxication
3. Absorption selon les voies d’exposition
4. Exposition et dépôts pulmonaires
5. Transport sanguin et distribution tissulaire
6. Accumulation dans les tissus
7. Métabolisation et voies d’excrétion
8. Clairance et demi-vie
9. Relation dose-effet et toxicité
10. Phases des biotransformations
11. Variabilité des biotransformations
12. Exemples de biotransformation toxique

📖 1. Définition et domaines de la toxicologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicologie : www.cnrtl.fr - Ensemble des connaissances concernant les poisons, leurs effets sur l’organisme, les moyens de les déceler et les procédés thérapeutiques destinés à les combattre.

📝 Points essentiels

• La définition originelle de la toxicologie la présente comme une science médicolégale établissant que la mort ou le crime d’un individu est dû à un empoisonnement.

📖 2. Étapes de l’intoxication

📝 Points essentiels

• 🔄 Les étapes de l’intoxication sont :
  1. la phase de contact
  2. la distribution tissulaire
  3. la métabolisation
  4. l’élimination

💡 Astuce mémo

Contact → distribution → métabolisation → élimination : le trajet ADME.

📖 3. Absorption selon les voies d’exposition

🔑 Notions clés & Définitions

• Résorption : cnrtl.fr - Passage d’une substance par diffusion ou dialyse à travers une membrane, comme la muqueuse intestinale, vers la circulation générale.

★ À maîtriser

• Les principales voies de contact sont :

  • la voie digestive
  • la voie pulmonaire
  • la voie cutanéo-muqueuse
  • la voie parentérale

• La quantité et la vitesse de résorption orale varient selon les caractéristiques physicochimiques du toxique, notamment sa liposolubilité, son pKa et sa concentration.

• La surface d’absorption intestinale est de 100 à 200 m² et, avec un temps de contact long, l’intestin constitue le principal site d’absorption orale, essentiellement par diffusion passive.

• La peau constitue une barrière pour les molécules hydrosolubles, mais peut agir comme un buvard pour les petites molécules lipophiles.

📌 Après injection intraveineuse, le toxique est déposé directement dans le sang sans absorption ni résorption, tandis qu’après injection intramusculaire, intradermique ou sous-cutanée, il y a absorption puis résorption.

Compléments

• La bouche et l’œsophage ont une surface d’environ 0,02 m² et un temps de contact court, ce qui limite l’absorption, sauf notamment pour la nicotine et les dérivés nitrés.

• La résorption cutanée dépend :

  • de l’épaisseur de la couche cornée
  • de l’altération de la couche cornée
  • de l’hydratation de l’épiderme
  • du débit sanguin sous-cutané

• Les muqueuses n’ont pas de barrière cornée, sont fortement vascularisées et permettent un effet raccourci par absence de passage hépatique.

• Après une injection intramusculaire, intradermique ou sous-cutanée, la vitesse de résorption dépend du degré de vascularisation du tissu d’administration.

💡 Astuce mémo

La peau cornée freine ; les muqueuses, sans couche cornée et très vascularisées, absorbent plus facilement.

📖 4. Exposition et dépôts pulmonaires

★ À maîtriser

• Les toxiques présents dans l’air comprennent :

  • les gaz
  • les vapeurs
  • les fumées
  • les brouillards
  • les aérosols
  • les poussières

• Les particules toxiques, à la fois fibrogènes et toxiques, peuvent atteindre les bronchioles et les alvéoles ; l’amiante et la silice cristalline sont citées comme exemples associés à la silicose, à l’asbestose et aux cancers.

Compléments

• Les particules gênantes, non fibrogènes et non toxiques restent dans les voies aériennes supérieures et peuvent provoquer toux et irritation de la muqueuse nasale.

• Les particules nocives, fibrogènes mais non toxiques, pénètrent dans les voies respiratoires moyennes et peuvent provoquer des rhinites et des réactions inflammatoires.

• Les mécanismes de dépôt sont :

  • l’interception
  • l’impaction
  • la sédimentation
  • la diffusion
  • l’attraction électrostatique

• Les mécanismes de défense comprennent :
  • la toux
  • l’éternuement
  • la bronchostriction
  • l’apnée

📖 5. Transport sanguin et distribution tissulaire

★ À maîtriser

• Dans le sang, un toxique peut être transporté : librement dissous dans le plasma, lié à des protéines de transport ou à d’autres fractions plasmatiques, lié physiquement ou chimiquement aux éléments figurés, notamment aux hématies

• La fraction libre d’un toxique est biodisponible, tandis que sa fraction liée est transportée sans être immédiatement biodisponible.

• Selon leur affinité, les toxiques se répartissent principalement ainsi : les toxiques hydrosolubles dans les fluides corporels, les toxiques lipophiles dans le système nerveux central et le tissu adipeux, les toxiques colloïdaux dans le système réticulo-endothélial, les toxiques ostéotrophiques dans l’os et le tissu conjonctif

Compléments

📌 La distribution tissulaire peut être modélisée par un compartiment unique ou par plusieurs compartiments, superficiels et profonds.

• Les barrières de distribution citées sont :
  • la barrière hémato-encéphalique
  • la barrière placentaire
  • la barrière histo-hématologique

💡 Astuce mémo

Libre dans le plasma : biodisponible ; lié aux protéines ou aux cellules sanguines : transporté.

📖 6. Accumulation dans les tissus

★ À maîtriser

• Le tissu adipeux représente 15 à 50 % de la masse corporelle et constitue un réservoir privilégié pour les toxiques lipophiles.

Compléments

• Le système réticulo-endothélial comprend des cellules phagocytaires fixes ou mobiles qui captent notamment des microbes, des particules et des colloïdes, puis peuvent être activées jusqu’à saturation.

• Les plus grosses particules colloïdales sont préférentiellement retenues par le foie, tandis que les plus petites se répartissent plus uniformément dans la rate, le foie et la moelle osseuse.

• Le tissu osseux représente 10 à 15 % de la masse corporelle et une soixantaine d’éléments sont décrits comme ostéotrophiques.

• L’incorporation des toxiques dans l’os est majeure dans l’os actif, qui représente près de 100 % de l’os chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant, puis diminue avec l’âge au profit de l’os stable.

• La kératine des cheveux et des ongles possède des groupes thiols capables de chélater des cations métalliques comme le mercure et le plomb, ainsi que d’interagir avec certaines molécules organiques.

📖 7. Métabolisation et voies d’excrétion

★ À maîtriser

📌 L’élimination directe, appelée excrétion, concerne essentiellement les toxiques hydrosolubles, tandis que l’élimination indirecte des toxiques liposolubles est précédée d’une métabolisation.

📌 Le foie assure principalement la métabolisation et rarement l’excrétion, tandis que le rein assure principalement l’excrétion et rarement la métabolisation.

• La vitesse de métabolisation hépatique dépend :
  • du débit sanguin hépatique
  • de la clairance intrinsèque du xénobiotique
  • de l’induction enzymatique
  • de l’inhibition enzymatique

Compléments

• Les enzymes hépatiques citées sont :

  • pour l’oxydation : P450 cytochrome oxydase, xanthine oxydase, peroxydase et dioxygénase
  • pour la réduction : P450 cytochrome réductase, cétoréductase et glutathion peroxydase
  • pour l’hydratation ou l’hydrolyse : époxyde hydrolase, estérases, déshydrogénases et dismutases
  • pour la méthylation-déméthylation : méthyltransférases
  • pour l’acétylation : N-acétyltransférases et acyltransférases

• La métabolisation peut également impliquer les cellules rénales, qui possèdent la xanthine oxydase, et les érythrocytes, qui possèdent des estérases ubiquitaires.

• Les autres voies d’excrétion comprennent :

  • la voie pulmonaire
  • la voie cutanée et les phanères
  • la voie biliaire
  • la voie mammaire

💡 Astuce mémo

Le foie métabolise surtout ; le rein excrète surtout.

📖 8. Clairance et demi-vie

📝 Points essentiels

📐 Formule - La clairance totale est la somme des clairances hépatique, rénale et des autres voies d’excrétion : $Cl_t = Cl_h + Cl_r (+ Cl_p + Cl_c + \cdots)$.

📐 Formule - La clairance totale est liée à la constante d’élimination et au volume de distribution par la relation $Cl_t = k_e \cdot V_d$.

📐 Formule - La concentration sanguine décroît exponentiellement selon $C_{sang} = C_0 e^{-k_e t}$.

📐 Formule - Le temps de demi-vie est lié à la constante d’élimination par $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e}$.

💡 Astuce mémo

Une clairance totale accrue augmente l’élimination et raccourcit la demi-vie.

📖 9. Relation dose-effet et toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• DL50 : Quantité de substance administrée en une seule prise, exprimée en mg/kg de poids vif, qui entraîne la mort de 50 % d’un lot d’animaux témoins, en précisant la voie d’administration et l’espèce testée ; les animaux sont observés pendant 14 jours.
• CL50 : Concentration de toxique dans l’air inspiré qui entraîne la mort de 50 % d’un lot d’animaux témoins et s’exprime en mg/m³ pendant 2 ou 4 heures.
• DSE : Dose administrée tout au long de la vie à un lot d’animaux de laboratoire sans entraîner de trouble physiologique ou comportemental.
• Dose maximale admise : Dose qui, lors d’un test de toxicité chronique chez l’animal, provoque une perte de poids corporel d’au plus 10 % par rapport aux témoins, sans mortalité, signe clinique d’intoxication ni lésion organique.

★ À maîtriser

• Selon l’échelle de Gosselin, Smith et Hodge, les doses orales létales humaines classent les substances comme très peu toxiques au-dessus de 15 g/kg, peu toxiques entre 5 et 15 g/kg, à toxicité modérée entre 0,5 et 5 g/kg, très toxiques entre 50 et 500 mg/kg, extrêmement toxiques entre 5 et 50 mg/kg et supertoxiques sous 5 mg/kg.

• Paracelse (1493-1541) est associé à l’énoncé « Tout est poison, rien n’est poison : c’est la dose qui fait le poison ».

• Lors de certaines périodes du développement, notamment la période périnatale et l’adolescence, de très faibles doses de certaines substances peuvent produire des effets supérieurs à ceux de doses plus élevées ; le bisphénol-A est cité comme exemple.

Compléments

📌 La toxicité chronique résulte d’une exposition très longue, parfois durant toute la vie, à de très faibles doses dont les effets proviennent de l’accumulation du toxique ou de la sommation de petits effets.

• Une toxicité retardée peut provoquer des altérations pathologiques plusieurs jours ou davantage après une exposition unique.

• La toxicité subchronique correspond à l’absorption de doses variables pendant quelques jours à quelques semaines, au maximum 90 jours, avant l’apparition des premiers symptômes.

💡 Astuce mémo

Dose élevée, effet souvent accru ; certaines courbes non monotones font exception à cette relation.

📖 10. Phases des biotransformations

★ À maîtriser

📌 La détoxication transforme un xénobiotique en métabolites moins toxiques, tandis que la bioactivation ou toxiactivation produit des métabolites plus toxiques.

• La phase I comprend des réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse, tandis que la phase II correspond à des réactions de conjugaison.

Compléments

• Une réaction enzymatique de biotransformation convertit un substrat en produit transformé, ou métabolite, avec la participation d’une enzyme et éventuellement d’une coenzyme ou d’un cofacteur.

• La spécificité enzymatique peut être :

  • absolue
  • de groupe
  • de liaison

• Les oxydations de phase I peuvent être catalysées par les peroxydases, les cyclo-oxygénases et les mono-oxygénases à cytochrome P450, et peuvent produire des composés instables.

• Les réductions de phase I sont peu nombreuses, relèvent notamment des bactéries de la flore intestinale et concernent surtout les composés halogénés et nitrés.

• Les hydrolyses de phase I sont nombreuses et sont illustrées par l’inhibition des cholinestérases par les insecticides organophosphorés, la procaïne et la transformation de la phénacétine en phénétidine néphrotoxique et méthémoglobinisante.

• Les conjugaisons de phase II comprennent :

  • la sulfoconjugaison
  • la glycuroconjugaison
  • la conjugaison du glutathion
  • la conjugaison avec des acides aminés
  • l’acétylation

📖 11. Variabilité des biotransformations

★ À maîtriser

• Les facteurs de variation sont :
  • l’âge
  • le polymorphisme génétique
  • les carences nutritionnelles
  • l’induction enzymatique
  • l’inhibition enzymatique

Compléments

• L’efficacité hépatique est plus faible au début de la vie qu’à l’âge adulte et redevient moins efficace à la fin de la vie.

• Le polymorphisme génétique peut modifier la capacité de l’organisme à synthétiser des enzymes et donc faire varier la biotransformation.

📖 12. Exemples de biotransformation toxique

★ À maîtriser

• À dose normale, le paracétamol est métabolisé par le cytochrome P450 et par glycuroconjugaison, puis ses métabolites sont excrétés par le rein.

• À forte dose de paracétamol, la voie du cytochrome P450 et celle du glutathion interviennent ; si les réserves de glutathion s’épuisent, des métabolites très toxiques s’accumulent et détruisent les cellules hépatiques.

• Le benzo(a)pyrène est transformé en 7,8-arène oxyde puis en 7,8-dihydrodiol et en 7,8-diol-9,10-époxyde, qui se fixe de manière covalente sur les acides nucléiques, notamment l’ADN et l’ARN.

• Le mode d’action principal du soman est le blocage des cholinestérases, tandis que son mode d’action secondaire implique une fixation sur des récepteurs centraux.

Compléments

• Le soman est un ester organophosphoré de l’acide phosphonofluorhydrique et de l’alcool pinacolique, utilisé comme gaz de combat.

• Les enzymes locales hydrolysent le soman et génèrent des métabolites qui accélèrent le vieillissement des récepteurs centraux de l’acétylcholine, jusqu’à dépasser leur renouvellement.

• L’exposition au soman peut provoquer des troubles comportementaux et neuromusculaires, notamment une faiblesse musculaire et un steppage.

💡 Astuce mémo

Quand la voie toxifiante dépasse les défenses de conjugaison, les métabolites toxiques s’accumulent.