Fiche de révision : Carcinogenèse et oncogenèse virale

📋 Plan du Cours

1. Processus généraux de carcinogenèse
2. Transformation cellulaire et tumorale
3. Familles et morphologie des cancers
4. Carcinogènes extrinsèques
5. Oncogènes et gènes protecteurs
6. Réparation de l’ADN
7. Rétrovirus oncogènes
8. Virus oncogènes à ADN
9. Biologie et épidémiologie de HPV
10. Carcinogenèse liée aux HPV
11. Dépistage du cancer du col
12. Vaccins prophylactiques anti-HPV

📖 1. Processus généraux de carcinogenèse

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer : Atteinte majeure du génome cellulaire entraînant une transformation avec prolifération incontrôlée, perte ou modification de la différenciation et maintien ou suppression de l’apoptose.

★ À maîtriser

• 🔄 L’évolution carcinologique suit plusieurs étapes: multiplication cellulaire anarchique, perte d’identité cellulaire, progression tumorale, invasion des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, métastases

Compléments

• L’étude des cancers repose sur:
  • l’imagerie cellulaire
  • les analyses cytologiques et histologiques
  • la cytogénétique
  • les analyses biochimiques
  • la biologie moléculaire

💡 Astuce mémo

Lésion de l’ADN → prolifération → invasion → métastases

📖 2. Transformation cellulaire et tumorale

🔑 Notions clés & Définitions

• Lésion moléculaire de l’ADN : Anomalie de l’ADN d’origine génétique ou épigénétique pouvant initier la transformation tumorale.

★ À maîtriser

• 🔄 L’initiation tumorale comprend:

  1. l’accumulation d’incidents génétiques
  2. une prolifération monoclonale ou polyclonale
  3. l’acquisition d’un phénotype cellulaire malin

• La promotion tumorale fait émerger des clones transformés hétérogènes, avec perte de l’homéostasie tissulaire, instabilité génétique et progression tumorale variable.

Compléments

• Au stade clinique de progression tumorale, la tumeur dépasse le milliard de cellules, soit plus de $10^9$ cellules tumorales.

💡 Astuce mémo

Initiation → promotion → progression-invasion

📖 3. Familles et morphologie des cancers

★ À maîtriser

• Les carcinomes représentent 80 % des cancers et dérivent de cellules épithéliales d’un organe.

📌 Les sarcomes proviennent des tissus mous et des os, les cancers neuroectodermiques du système nerveux central ou périphérique, et les cancers hématopoïétiques des cellules sanguines ou lymphatiques.

• 🔄 L’évolution du cancer du col suit:

  1. épithélium normal
  2. dysplasie légère
  3. dysplasie modérée
  4. dysplasie sévère ou carcinome in situ
  5. carcinome invasif
  6. cancer métastatique

• La transformation cancéreuse associe: perte de dépendance à l’ancrage, perte d’inhibition de contact, insensibilité aux signaux de prolifération et aux signaux inhibiteurs, abolition de l’apoptose, immortalité, angiogenèse, pouvoir invasif

Compléments

• Les cellules cancéreuses présentent souvent une hétérogénéité de taille et de forme, des anomalies nucléaires, une augmentation du rapport nucléocytoplasmique, une diminution de la fibronectine et des mitoses nombreuses parfois tripolaires.

📖 4. Carcinogènes extrinsèques

★ À maîtriser

• Les agents mutagènes extrinsèques comprennent des facteurs chimiques comme les agents alkylants, hydrocarbures polycycliques, amiante, arsenic, benzène, chrome, nickel et poussières de bois, des facteurs physiques comme les UV, les radiations ionisantes et le radon, ainsi que des facteurs biologiques comme les infections bactériennes, parasitaires et virales.

• Les anomalies génétiques sont principalement somatiques dans 90 % des cas, tandis que 5 à 10 % des cas concernent les cellules germinales et correspondent à des cancers héréditaires.

📌 Les agents chimiques à action directe réagissent directement avec l’ADN, tandis que les agents à action indirecte sont transformés par le foie, notamment par les cytochromes P450, en carcinogènes directs.

📌 Les radiations ionisantes provoquent des effets directs sur l’ADN par transfert d’énergie et des effets indirects par radiolyse de l’eau produisant des radicaux libres.

Compléments

• La fumée de tabac est impliquée dans plus de 85 % des cancers du poumon.

💡 Astuce mémo

Extrinsèque : chimique, physique ou biologique ; intrinsèque : génétique ou épigénétique

📖 5. Oncogènes et gènes protecteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Oncogène : Gène dont l’expression anormale, qualitative ou quantitative, aboutit à la cancérisation cellulaire.

📝 Points essentiels

📌 Un oncogène dérive d’un proto-oncogène activé par des anomalies qualitatives ou quantitatives de l’ADN, alors qu’un anti-oncogène ou gène suppresseur de tumeur favorise normalement l’arrêt du cycle et l’apoptose.

• Les proto-oncogènes codent notamment: des facteurs de croissance comme EGF, FGF et PDGF, des récepteurs comme EGFR, des transducteurs comme les protéines G et les protéines kinases, des facteurs de transcription comme myc, jun, fos et erbA

• L’altération d’un seul allèle suffit à activer anormalement un proto-oncogène, tandis que l’altération des gènes suppresseurs de tumeurs est génétiquement récessive.

• La pRB active et non phosphorylée séquestre E2F et bloque la transition G1/S, tandis que la pRB phosphorylée est inactive, libère E2F et permet l’entrée en phase S.

• Après une lésion de l’ADN, p53 augmente, bloque MDM2, arrête le cycle en G1 pour permettre la réparation et déclenche l’apoptose si les lésions sont irréparables.

• Le gène TP53 est muté dans 50 % des cancers humains et constitue le gène le plus fréquemment muté dans ces cancers.

💡 Astuce mémo

Oncogène activé versus suppresseur tumoral inactivé

📖 6. Réparation de l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Xeroderma pigmentosum : Maladie génétique héréditaire rare du système NER, responsable d’une sensibilité extrême aux UV, d’un vieillissement cutané accéléré, d’atteintes oculaires et de cancers multiples.

📝 Points essentiels

📌 Le système MMR corrige les erreurs de réplication de l’ADN, tandis que le système NER répare les lésions provoquées notamment par les UV et les carcinogènes chimiques.

• Une altération des gènes MSH2, MSH6, MLH1, PMS1 ou PMS2 peut entraîner un cancer colorectal héréditaire non polyposique appelé syndrome de Lynch ou HNPCC.

📖 7. Rétrovirus oncogènes

★ À maîtriser

• Les rétrovirus possèdent généralement:
  • le gène gag
  • le gène pol
  • le gène env
  • deux promoteurs LTR

📌 Les rétrovirus rapides contiennent un oncogène viral préactivé, entraînent une tumorigenèse aiguë et polyclonale, tandis que les rétrovirus lents s’intègrent près d’un proto-oncogène et entraînent une tumorigenèse lente et monoclonale.

• L’oncogène viral v-src du virus RSV dérive du proto-oncogène cellulaire c-src et code une protéine à forte activité tyrosine kinase transformante.

Compléments

• En 1911, le docteur Rous a découvert le sarcome du poulet appelé sarcome de Rous.

• Les virus HIV et HTLV possèdent des gènes transactivateurs, et HTLV1 est associé à une leucémie aiguë de l’adulte à cellules T.

💡 Astuce mémo

RV rapides armés et polyclonaux versus RV lents et monoclonaux

📖 8. Virus oncogènes à ADN

★ À maîtriser

• Les principaux virus oncogènes à ADN comprennent:
  • le polyome
  • SV40
  • les adénovirus
  • EBV
  • les papillomavirus humains

📌 Les virus oncogènes à ADN ne portent pas d’oncogènes v-onc similaires aux gènes cellulaires, mais leurs protéines virales agissent en trans sur des protéines ou des gènes cellulaires.

• Les oncoprotéines E6 et E7 des papillomavirus humains inactivent respectivement p53 et pRB.

• Les HPV sont associés à 99,8 % des cancers du col utérin, à plus de 90 % des cancers du canal anal, à 70 % des cancers de la vulve et du vagin et à 40 % des cancers du pénis.

Compléments

• EBV peut provoquer:
  • une mononucléose infectieuse en Europe
  • un lymphome de Burkitt en Afrique
  • un cancer du nasopharynx en Chine

📖 9. Biologie et épidémiologie de HPV

🔑 Notions clés & Définitions

• Papillomavirus humain : Petit virus à ADN double brin d’environ 8000 paires de bases, soit 8 kb, mesurant environ 50 nm et dépourvu d’enveloppe.

★ À maîtriser

📌 Les HPV à haut risque comprennent notamment les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58 et 68, tandis que les HPV à bas risque comprennent notamment les types 6, 11 et 42.

• En France, la prévalence des HPV oncogènes est de 8 à 15 % chez les femmes tous âges confondus, de 20 à 25 % avant 30 ans et d’environ 10 % après 30 ans.

• Plus de 80 à 90 % des infections HPV sont transitoires, asymptomatiques et spontanément régressives grâce à l’immunité.

Compléments

• Le virus HPV est naturellement éliminé dans au moins 80 à 90 % des cas en 1 à 3 ans grâce aux défenses immunitaires de l’hôte.

• Les co-infections à HPV concernent 20 à 40 % des infections et la vaccination prophylactique anti-HPV joue un rôle capital dans leur prévention.

💡 Astuce mémo

HPV à haut risque oncogène versus HPV à bas risque

📖 10. Carcinogenèse liée aux HPV

★ À maîtriser

• En France, les HPV 16 et 18 sont présents dans 80 % des cancers du col utérin, tandis que les HPV 6 et 11 sont présents dans 90 % des verrues ano-génitales.

• La persistance d’une infection par un HPV à haut risque est le facteur de risque majeur du cancer du col, car une infection HPV ne provoque pas automatiquement une lésion ni un cancer.

• L’infection à HPV débute préférentiellement dans la zone de transformation du col, située entre l’exocol et l’endocol, à la jonction de deux épithéliums différents.

• Les oncogènes précoces E6 et E7 des HPV à haut risque sont synergiques et complémentaires et inactivent respectivement les suppresseurs de tumeurs p53 et pRB.

• Les HPV 16 et 18 sont impliqués dans 80 % des cancers du col utérin, tandis que les HPV 6 et 11 sont présents dans 90 % des verrues ano-génitales bénignes.

📌 Une infection à HPV régresse le plus souvent et ne donne pas automatiquement une lésion ou un cancer, tandis que le cancer du col résulte principalement de la persistance prolongée d’une infection à HPV à haut risque.

• Le cancer du col utérin est la seule tumeur solide humaine viro-induite à 100 % par des HPV à haut risque.

• Dans la zone de transformation du col, située entre l’exocol et l’endocol, les oncogènes précoces E6 et E7 des HPV à haut risque inactivent les protéines suppresseurs de tumeurs p53 et pRB, ce qui favorise la carcinogenèse.

Compléments

• Au niveau du col utérin, l’HPV 16 est retrouvé dans 60 % des cas, l’HPV 18 dans 10 %, l’HPV 45 dans 6 %, les HPV 33 et 31 dans 4 % chacun, et les HPV 52, 58 et 35 dans 2 à 3 % chacun des cancers du col.

📌 Le génome des HPV peut être présent sous une forme totalement intégrée dans l’ADN de l’hôte, totalement épisomale à côté de cet ADN, ou sous une forme mixte intégrée et épisomale.

💡 Astuce mémo

Persistance d’HPV-hr → E6/E7 → inactivation de p53/pRB

📖 11. Dépistage du cancer du col

★ À maîtriser

• La couverture de la population féminine française réalisant un frottis cervico-utérin est d’environ 60 %.

• 🔄 La stratégie cytologique classique comprend:

  1. Réalisation d’un frottis cervico-utérin
  2. Lecture microscopique des cellules
  3. Réalisation éventuelle d’une biopsie ou d’une conisation
  4. Gradation de la lésion par examen anatomopathologique

• En juillet 2019, la Haute Autorité de Santé a recommandé en France le dépistage primaire par test HPV, car la sensibilité du test HPV à haut risque est supérieure à celle de la cytologie. — HAS

Compléments

📌 Les tests HPV sont ajoutés en stratégie intermédiaire pour augmenter la sensibilité du dépistage et trier notamment les frottis atypiques ASC-US.

• Les tests HPV peuvent détecter l’ADN viral, typer individuellement 24 à 37 HPV, ou détecter les ARN messagers E6 et E7 des HPV à haut risque.

💡 Astuce mémo

Prélèvement → test → cytologie → biopsie ou conisation

📖 12. Vaccins prophylactiques anti-HPV

🔑 Notions clés & Définitions

• Virus Like Particles : des pseudo-particules virales constituées artificiellement de protéines L1 de la capside du HPV et dépourvues de patrimoine génétique viral

★ À maîtriser

📌 Les vaccins prophylactiques à particules VLP sont dépourvus de pouvoir infectieux et carcinogène, mais leur pouvoir immunogène est au moins 10 fois supérieur à celui de l’infection naturelle.

• Depuis 2007, Gardasil protège contre les HPV 16, 18, 6 et 11, tandis que Cervarix protège contre les HPV oncogènes 16 et 18.

• Depuis 2018 en France, Gardasil 9 protège contre les HPV 6 et 11 ainsi que contre les HPV oncogènes 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58.

📌 Gardasil 9 est administré en 2 injections chez les jeunes filles de 11 à 14 ans et en 3 injections chez celles de 15 à 19 ans en rattrapage.

📌 La vaccination anti-HPV doit être poursuivie par un suivi gynécologique et un dépistage adapté, car elle ne dispense pas du dépistage du cancer du col.

Compléments

• Les estimations de protection de Gardasil 9 sont: 90 à 95 % des cancers du col, 80 à 90 % des lésions CIN 2/3, environ 90 % des cancers du canal anal, 40 à 45 % des cancers oropharyngés

💡 Astuce mémo

Infection naturelle peu immunogène, VLP fortement immunogènes

📊 Tableaux de synthèse

Étapes de la transformation tumorale

Comparaison des vaccins anti-HPV