Fiche de révision : Critique et Approche du Développement DMPK

📋 Plan du Cours

1. Étapes du développement et rôle DMPK
2. Activités DMPK en découverte et développement
3. Évolution des modalités thérapeutiques et ADME
4. Stabilité métabolique et extrapolation Clint
5. Clairance hépatique Well-Stirred et Clhep
6. Classement de la clairance vs débit sanguin
7. Essais de perméabilité et transporteurs
8. Corrélation in vitro in vivo et validation
9. Études pharmacocinétiques précliniques par espèce
10. Modélisation PBPK et paramètres d entrée
11. Étude de cas Paxalisib GDC-0084
12. Traduction PK PD et ajustement PBPK

📖 1. Étapes du développement et rôle DMPK

🔑 Notions clés & Définitions

• Étapes du développement clinique : Enchaînement des phases de la découverte jusqu’à l’autorisation, incluant sélection du candidat, Phase I puis Phase II-III et dépôt réglementaire.
• DMPK : Domaine qui relie le devenir du médicament dans l’organisme (métabolisme, transport, PK, liaison aux protéines) aux décisions de développement et de dose chez l’humain.
• Études QWBA : Études de caractérisation quantitative visant à soutenir l’évaluation du devenir du composé et l’identification des éléments nécessaires aux analyses de métabolisme.
• PBPK modeling : Modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie pour prédire le comportement du médicament chez l’humain à partir de données précliniques.
• PK/PD modeling : Modélisation reliant la pharmacocinétique à l’effet pharmacodynamique pour guider la dose et l’optimisation du candidat.

📝 Points essentiels

• Le développement suit une logique Discovery → IND filing → Early development (candidate selection) → Phase I → Phase II-III → NDA filing, avec des fermetures de projet possibles entre Ph I et Ph III.
• Les activités DMPK couvrent métabolisme, perméabilité/transport, liaison aux protéines plasmatiques, pharmacocinétique, optimisation du composé et prédiction de dose humaine.
• La prédiction de dose humaine s’appuie sur PBPK modeling et PK/PD modeling, complétés par des études in vitro et des extrapolations vers l’humain.
• En découverte, on enchaîne typiquement stabilité métabolique, études PK, identification des métabolites et “soft spot” puis extrapolation in vitro→in vivo via SAR.
• En développement, on ajoute des études de liaison aux protéines (PPB), des études de transporteurs, des TK toxicologiques (souvent GLP) et des modélisations pour consolider la stratégie réglementaire.
• Les soumissions réglementaires (IND puis NDA) et la préparation de la “drug label” s’appuient sur l’ensemble des données DMPK et de modélisation pour justifier la dose et le profil de sécurité/efficacité.

💡 Astuce mémo

DMPK = Métabo + Transport + PPB + PK → PBPK/PKPD pour prédire l’humain (dose) avant IND/NDA.

📖 2. Activités DMPK en découverte et développement

🔑 Notions clés & Définitions

• PBPK Modeling : Modélisation pharmacocinétique physiologique à base de physiologie, utilisée pour relier des données précliniques à la PK humaine.
• Prediction of human PK parameters : Prédiction des paramètres pharmacocinétiques chez l’humain à partir d’essais et de modèles (notamment PBPK) pour guider le développement.
• Prediction of human efficacious dose : Estimation de la dose efficace chez l’humain à partir de la PK et des modèles PK/PD pour soutenir les décisions de développement.
• Mass Balance studies : Études de bilan de masse visant à quantifier la distribution des composés et à identifier les métabolites après administration.
• QWBA study : Étude QWBA utilisée pour caractériser la distribution/quantification des métabolites et soutenir l’identification dans le cadre DMPK.

📝 Points essentiels

• Les activités DMPK couvrent la découverte (Hit ID, Hit to Lead, Lead Optimization) puis le développement (validation de cible, sélection du candidat, Phase I puis Phase II-III).
• Les études de bilan de masse et d’identification des métabolites sont réalisées chez le rongeur et le non-rongeur, puis une étude de bilan de masse chez l’humain est menée pour l’identification humaine.
• Les interactions médicamenteuses sont évaluées via des essais in vitro ciblant CYP et UGT, ainsi que les transporteurs, avec une intégration ensuite dans la stratégie de modélisation.
• La soumission réglementaire (IND puis NDA) s’appuie sur des packages DMPK incluant PK, TK, métabolisme, interactions et modélisation (PBPK/PK-PD) pour étayer l’évaluation bénéfice-risque.
• Les activités DMPK incluent aussi des essais de stabilité métabolique, des études de perméabilité/transporteurs, la liaison aux protéines plasmatiques (PPB), et des études de toxicocinétique (TK).
• Les modèles PBPK et PK/PD, complétés par des approches in silico ADME, servent à relier les données in vitro à l’exposition et à l’efficacité chez l’humain.

💡 Astuce mémo

PBPK = relier physiologie + in vitro → humain (PK puis dose efficace).

📖 3. Évolution des modalités thérapeutiques et ADME

🔑 Notions clés & Définitions

• ADME : Ensemble des étapes Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion qui déterminent l’exposition d’un médicament dans l’organisme.
• Microsomes hépatiques : Systèmes in vitro de métabolisme utilisant des fractions microsomales pour estimer la clairance et prédire le métabolisme hépatique.
• ClH prédit : Clairance hépatique estimée à partir de données in vitro, utilisée pour classer le rôle relatif du débit sanguin hépatique.
• Essais DMPK perméabilité : Expériences in vitro visant à relier la perméabilité à l’absorption intestinale et à repérer un risque de transport d’efflux.
• Transporteurs membranaires : Protéines de transport (efflux et uptake) localisées dans l’intestin, le foie, le rein et la barrière hémato-encéphalique, influençant la PK et les interactions.

📝 Points essentiels

• Ranking de la clairance hépatique prédite (ClH) : faible si <30% du débit sanguin hépatique, moyenne si 30–70%, élevée si >70%.
• En humain, débit sanguin hépatique ~21 ml/min/kg : faible <~7 ml/min/kg, moyenne ~7–14 ml/min/kg, élevée >~14 ml/min/kg.
• Objectif des microsomes : prédire la clairance et évaluer l’influence du métabolisme hépatique via des données in vitro (espèces utilisées pour l’efficacité/toxicité).
• Objectif des essais DMPK perméabilité : prédire l’absorption intestinale pour les PO drugs et tester si la perméabilité est une limitation ou une liability.
• Systèmes in vitro de perméabilité : lignées en monocouche (Caco-2, MDCK), cellules primaires, organoïdes intestinaux, et membranes artificielles (PAMPA).
• Formule de la perméabilité apparente : $P_{app}(nm/s)=\frac{1}{A\,C_0}\frac{dQ}{dt}$, où $\frac{dQ}{dt}$ est le taux d’apparition dans le compartiment récepteur et $A$ la surface de monocouche.

💡 Astuce mémo

Débit hépatique = seuils : <7 faible, 7–14 moyen, >14 élevé (humain ~21).

📖 4. Stabilité métabolique et extrapolation Clint

🔑 Notions clés & Définitions

• Extrapolation in vitro-in vivo : Approche qui relie des mesures in vitro (stabilité métabolique, microsomes/hépatocytes) aux paramètres PK in vivo attendus chez l’animal puis chez l’humain.
• Clint : Clairance intrinsèque liée à la capacité métabolique du tissu, utilisée comme base pour prédire la clairance hépatique et la PK systémique.
• Clp : Clairance de premier passage reflétant la fraction de médicament éliminée lors du passage initial (notamment hépatique), influençant fortement l’exposition après administration orale.
• Perméabilité Papp : Paramètre de perméabilité mesuré in vitro (souvent en cellules type MDCK) qui anticipe la capacité d’absorption intestinale et donc le niveau de biodisponibilité.
• Transport actif hépatique : Mécanisme d’entrée hépatocytaire dépendant de transporteurs, pouvant dominer la clairance systémique même si la stabilité métabolique in vitro semble faible.

📝 Points essentiels

• La stabilité métabolique in vitro prédit mal Clp quand on extrapole directement vers la clairance intrinsèque (Clint), ce qui peut conduire à une prédiction inexacte de la PK.
• D’autres voies d’élimination que le métabolisme peuvent contribuer à la clairance, notamment la clairance rénale et la prise en charge/ métabolisme pulmonaire.
• En plus du métabolisme, un transport actif (uptake hépatique) peut augmenter la clairance systémique en contrôlant l’accès du médicament aux hépatocytes.
• Une faible perméabilité (Papp bas) augmente le risque d’absorption intestinale limitée et donc d’une biodisponibilité (F) faible, même si la clairance (Cl) paraît faible.
• Quand la perméabilité est faible, la prédiction basée uniquement sur la stabilité in vitro (hépatocytes/microsomes) peut être trompeuse car l’étape limitante devient l’absorption et/ou l’entrée cellulaire.
• Les études d’intégration PK (microsomes/hépatocytes, perméabilité, transporteurs) servent à valider les prédictions in vitro ou à révéler des écarts nécessitant des études mécanistiques supplémentaires.

💡 Astuce mémo

Clint ≠ Clp : si la stabilité in vitro ne “colle” à Clp, cherche transport actif et perméabilité (Papp) plutôt que seulement le métabolisme.

📖 5. Clairance hépatique Well-Stirred et Clhep

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance hépatique : La clairance hépatique décrit la capacité du foie à éliminer un médicament de la circulation sanguine.
• Modèle Well-Stirred : Le modèle Well-Stirred est une approche d’extrapolation in vitro→in vivo qui relie la clairance hépatique à la fraction libre et au débit sanguin hépatique.
• Clhep : Clhep désigne la clairance hépatique estimée pour un médicament, utilisée dans les extrapolations PK et les modèles PBPK.
• Fraction libre plasmatique fu : La fraction libre plasmatique fu correspond à la proportion de médicament non liée aux protéines, seule capable d’atteindre les tissus et d’interagir.
• Extrapolation in vitro vers in vivo : L’extrapolation in vitro→in vivo consiste à utiliser des mesures expérimentales (stabilité métabolique, PPB, inhibition CYP) pour prédire la PK humaine.

📝 Points essentiels

• Le modèle Well-Stirred relie la clairance hépatique à la fraction libre plasmatique et à la capacité métabolique, via une formulation dépendante du débit hépatique.
• La fraction libre fu est déterminée expérimentalement (ex. dialyse à l’équilibre, ultrafiltration, ultracentrifugation) car seule la fraction non liée contribue à l’élimination et à l’action.
• Les données de PPB entre espèces (espèce préclinique vs humain) servent à ajuster les prédictions PK/PD lors de l’extrapolation vers l’humain.
• La clairance hépatique (Clhep) est un paramètre clé des modèles PBPK pour prédire des paramètres PK humains et, ensuite, des doses efficaces.
• Le modèle Well-Stirred est utilisé pour l’extrapolation PK/PD, mais n’est pas présenté comme un critère unique de sélection/avancement d’un candidat en développement.
• Les prédictions de clairance et de DDI s’appuient aussi sur des mesures complémentaires (stabilité métabolique, inhibition CYP, transporteurs) intégrées dans des approches PBPK/PK/PD.

💡 Astuce mémo

Well-Stirred = « libre + débit + foie » : fu (libre) conditionne l’accès, le débit hépatique limite, et la capacité métabolique fixe la clairance.

📖 6. Classement de la clairance vs débit sanguin

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance (Cl) : La clairance est la capacité de l’organisme à éliminer le médicament, exprimée comme un volume de plasma épuré par unité de temps.
• Débit sanguin : Le débit sanguin correspond au volume de sang qui traverse un organe par unité de temps et conditionne le transport du médicament vers les tissus.
• Allométrie : L’allométrie est une méthode de mise à l’échelle inter-espèces reliant une grandeur pharmacocinétique au poids corporel via une loi de puissance.
• PBPK modeling : Le PBPK modeling (pharmacocinétique physiologiquement basée) décrit le corps avec des compartiments d’organes reliés par le flux sanguin et des coefficients de partition.
• Surface area law : La surface area law relie la surface corporelle à la masse via une puissance, utilisée pour guider des extrapolations inter-espèces.

📝 Points essentiels

• La clairance et le débit sanguin sont liés quand l’élimination dépend de paramètres physiologiques corrélés au flux, comme le débit d’un organe.
• La surface area law (Sarrus et Rameaux, 1838) relie la surface corporelle $S$ au poids $W$ par $S=a\,W^{0.67}$.
• L’allométrie générale s’écrit $Y=a\,W^b$ et sert à relier quantitativement des fonctions entre espèces à partir du poids.
• Le texte indique que l’allométrie peut être appliquée quand la clairance est corrélée à des paramètres physiologiques, notamment pour une clairance rénale liée à la filtration glomérulaire.
• Le PBPK modeling est présenté comme une approche mécanistique où les organes sont des compartiments avec volume, perfusion et coefficient de partition, et où le sang transporte le médicament vers les tissus.
• Le contenu précise que l’allométrie est « surtout remplacée » par des approches mécanistiques comme le PBPK modeling, notamment quand on veut intégrer le rôle du flux sanguin.

💡 Astuce mémo

Flux → tissus : si l’élimination suit la perfusion, la clairance “suit” le débit; sinon, l’allométrie (loi en puissance) sert d’extrapolation.

📖 7. Essais de perméabilité et transporteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Clint : Paramètre de clairance intrinsèque qui décrit la capacité métabolique d’un système à éliminer un composé, estimée à partir d’essais in vitro.
• Méthode de déplétion du substrat : Approche expérimentale où l’on suit la diminution du substrat au cours du temps pour en déduire la clairance intrinsèque.
• Physiologically Based PK Modeling : Modélisation PK qui représente des organes comme des compartiments physiologiques reliés par le débit sanguin et la distribution tissulaire.
• PBPK : Abréviation de physiologically based pharmacokinetic modeling, utilisée pour prédire des profils PK en intégrant paramètres physico-chimiques et données in vitro.
• Transporteurs : Protéines membranaires qui contrôlent l’entrée ou la sortie des médicaments dans les tissus, pouvant limiter la perméabilité ou la distribution.

📝 Points essentiels

• La clairance intrinsèque peut être estimée par $Cl_{int}=\ln(2)/t_{1/2}$ à partir d’une déplétion du substrat.
• Le suivi de déplétion se fait typiquement à une concentration unique sous $K_m$ (souvent autour de $\sim 1\,\mu$M) pour rester dans un régime approprié.
• La clairance hépatique prédite $Cl_{hep}$ peut être obtenue à partir des prédictions de $Cl_{int}$ issues d’essais in vitro.
• Le PBPK décrit des compartiments d’organes avec volume, débit de perfusion et coefficient de partition, et la structure du modèle ne dépend pas de l’espèce.
• Dans un PBPK, les tissus peuvent être à la fois perfusion-limitée et/ou perméabilité-limitée, et ils peuvent exprimer enzymes et transporteurs.
• Les entrées PBPK incluent des propriétés physico-chimiques (ex. LogP, pKa, solubilité, $f_u$, $P_{app}$), des paramètres de métabolisme in vitro (ex. $V_{max}$, $K_m$, $t_{1/2}$) et des données PK humaines pour la vérif/

💡 Astuce mémo

Déplétion → $Cl_{int}=\ln(2)/t_{1/2}$ ; PBPK = organes-compartiments (volume + perfusion + partition) + transporteurs/enzymes.

📖 8. Corrélation in vitro in vivo et validation

🔑 Notions clés & Définitions

• SAR : La SAR est une démarche reliant la structure chimique aux activités biologiques pour guider l’optimisation et la prédiction des effets.
• Études de perméabilité et transporteurs : Les études de perméabilité et de transporteurs évaluent le passage membranaire et l’implication de protéines de transport dans l’absorption et la distribution.
• Études de liaison aux protéines plasmatiques : Les études de liaison aux protéines plasmatiques mesurent la fraction libre du médicament, déterminante pour la distribution et l’exposition pharmacologiquement active.
• Études toxicocinétiques : Les études toxicocinétiques décrivent l’évolution des concentrations du médicament dans les organismes afin d’interpréter la toxicité et les marges d’exposition.
• Modélisation PBPK : La modélisation PBPK (physiologically based pharmacokinetic) relie des paramètres physiologiques et des données ADME pour prédire la pharmacocinétique chez l’humain.

📝 Points essentiels

• La corrélation in vitro→in vivo s’appuie sur des données SAR et sur des études de perméabilité/transporteurs, de liaison aux protéines plasmatiques et de toxicocinétique.
• Les études de perméabilité et de transporteurs servent à identifier les mécanismes de passage et les transporteurs impliqués dans la disposition du composé.
• Les études de toxicocinétique (TK) fournissent des expositions mesurées pour relier concentration et toxicité, et alimenter la modélisation.
• La modélisation PBPK et la modélisation PK/PD sont utilisées pour prédire des paramètres PK chez l’humain et des doses efficaces.
• Les données in silico ADME et la stabilité métabolique complètent l’évaluation en anticipant le devenir métabolique avant la confirmation expérimentale.
• La validation passe par l’intégration de PK, TK, métabolisme (stabilité, inhibition CYP) et modélisation pour soutenir la prédiction des paramètres humains et la sélection de dose.

💡 Astuce mémo

In vitro→in vivo = 3 briques : Passage (perméabilité/transporteurs) + Libre (PPB) + Exposition (TK), puis on “prédit” avec PBPK/PK-PD.

📖 9. Études pharmacocinétiques précliniques par espèce

🔑 Notions clés & Définitions

• Inavolisib : Inavolisib est le médicament étudié dans les données pharmacocinétiques et d’interactions rapportées dans la monographie.
• Inhibition CYP3A dépendante du temps : L’inhibition CYP3A dépendante du temps signifie que l’effet inhibiteur d’inavolisib sur CYP3A augmente avec l’exposition.
• Induction CYP2B6 : L’induction CYP2B6 correspond à la capacité d’inavolisib à augmenter l’activité de l’enzyme CYP2B6.
• Transporteurs P-gp et BCRP : P-gp et BCRP sont des transporteurs dont inavolisib est un substrat, influençant son passage et sa disposition.

📝 Points essentiels

• Aucune étude clinique d’interaction pharmacocinétique médicament-médicament n’a été menée avec l’inavolisib.
• Inavolisib est un inhibiteur et inducteur de CYP3A, et un inducteur de CYP2B6 selon des données in vitro.
• Inavolisib n’inhibe pas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6, et ne montre pas d’induction de CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• In vitro, inavolisib ne semble pas inhiber les transporteurs testés (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3) à des concentrations cliniquement pertinentes.
• In vitro, inavolisib n’est pas substrat de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT3, OAT1, MATE1 ni MATE2K, mais est substrat de P-gp et BCRP.
• Aucun effet cliniquement significatif de l’alimentation sur l’exposition à l’inavolisib n’a été observé dans une étude clinique.

💡 Astuce mémo

CYP = « 3A freine puis 3A accélère », et « 2B6 accélère » ; Transporteurs = « substrat P-gp/BCRP, pas inhibiteur à dose clinique ».

📖 10. Modélisation PBPK et paramètres d entrée

🔑 Notions clés & Définitions

• Modélisation PBPK : La modélisation PBPK décrit le devenir d’un médicament dans l’organisme via des compartiments physiologiques et des paramètres ADME.
• Paramètres d’entrée PBPK : Les paramètres d’entrée PBPK regroupent les valeurs nécessaires au modèle (absorption, distribution, métabolisme, élimination, liaisons et clairances) pour simuler les concentrations.
• Biodisponibilité absolue : La biodisponibilité absolue mesure la fraction de la dose administrée par voie orale qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée.
• Fraction liée aux protéines plasmatiques : La fraction liée aux protéines plasmatiques correspond à la part du médicament qui est associée aux protéines, influençant la fraction libre disponible.
• Rapport sang-plasma : Le rapport sang-plasma compare la concentration du médicament dans le sang à celle dans le plasma, servant à relier les compartiments sanguins et plasmatiques.

📝 Points essentiels

• Le Tmax médian est de 3 h (intervalle 0,5–4 h) à l’état d’équilibre après 9 mg/j d’inavolisib en conditions à jeun.
• Le ratio d’accumulation géométrique avec 9 mg/j est de 2,04 et la biodisponibilité absolue est de 76%.
• L’alimentation n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’inavolisib.
• La liaison aux protéines plasmatiques est de 37% lié et ne semble pas dépendre de la concentration sur 0,1–10 μM.
• Le volume de distribution apparent (oral) estimé est de 155 L (26%) et le rapport sang-plasma est de 0,794.
• Le métabolisme oxydatif est minimal et semble médié par CYP3A4/5, avec hydrolyse comme voie majeure; les métabolites oxydatifs sont absents du plasma et ≈2% de la dose dans urine+fèces.

💡 Astuce mémo

PBPK = ADME en chiffres : Tmax (absorption) → Vd + sang/plasma (distribution) → CYP3A4/5 + hydrolyse (métabolisme) → t1/2 et clairance (élimination).

📖 11. Étude de cas Paxalisib GDC-0084

🔑 Notions clés & Définitions

• Paxalisib GDC-0084 : Inhibiteur de PI3K développé pour le traitement du glioblastome, évalué de la découverte préclinique jusqu’aux essais cliniques.
• Voie PI3K : Cascade de signalisation impliquée dans la survie cellulaire, la prolifération et la croissance, fréquemment altérée dans le glioblastome.
• Glioblastome multiforme : Tumeur cérébrale primitive la plus fréquente chez l’adulte, avec pronostic défavorable et options thérapeutiques limitées.
• Stabilité métabolique : Mesure de la capacité d’un composé à résister au métabolisme, estimée via des données in vitro et utilisée pour prédire la clairance hépatique.
• Pénétration cérébrale : Capacité d’un composé à atteindre le cerveau, influencée notamment par les transporteurs d’efflux comme P-gp et BCRP.

📝 Points essentiels

• Le glioblastome est associé à ~12 000 nouveaux diagnostics/an aux États-Unis, avec une survie médiane de 15–18 mois et une survie à 5 ans de 7%.
• Environ 80% des glioblastomes présentent une altération de la voie PI3K, ce qui motive l’inhibition de PI3K par Paxalisib GDC-0084.
• Les inhibitions CYP (microsomes humains) montrent des IC50 > 30 μM pour 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (midazolam et testostérone), et aucune TDI avec IC50 > 20 μM.
• La liaison aux protéines plasmatiques est élevée chez l’humain (75% lié) et aussi élevée chez les espèces testées (souris 68%, chien 60%, rat 62%, cyno 70%).
• La partition sang/plasma et la perméabilité indiquent une bonne exposition : ratio sang/plasma souris 1.1, chien 1.2, rat 1.5, humain 1.1, cyno 0.9.
• La stabilité métabolique prédite (clairance hépatique) est faible chez l’humain (CLH 4.9 ml/min/kg, S) et aussi faible chez le rat (14, S), alors qu’elle est plus élevée chez le cyno (34, L) et la souris (19, S).

💡 Astuce mémo

PI3K→PIP3→AKT : Paxalisib coupe le signal de survie; ADME = CYP haut IC50 + PPB haut + stabilité hépatique faible.

📖 12. Traduction PK PD et ajustement PBPK

🔑 Notions clés & Définitions

• Modèle PK/PD préclinique : Un modèle reliant la concentration plasmatique du médicament à la dynamique de croissance de la tumeur pour prédire l’efficacité chez l’animal.
• Paramètre kill rate K : Un taux de mortalité tumorale (en hr-1) qui quantifie la vitesse de réduction de la tumeur induite par le composé.
• Paramètre net growth rate kng : Un taux net de croissance tumorale (en hr-1) qui décrit l’évolution de la tumeur en l’absence d’effet cytotoxique.
• Paramètre A d’efficacité : Un coefficient (en μM-1·hr-1) reliant l’effet de kill à la concentration plasmatique simulée.
• PBPK GastroPlus : Un modèle physiologique (GastroPlus) qui simule la pharmacocinétique humaine à partir des données physico-chimiques et in vitro, puis sert à traduire l’exposition vers l’efficacité.

📝 Points essentiels

• Le modèle préclinique relie la croissance tumorale à la concentration via $dX/dt=k_{ng}X-KX$ avec $K=A\,C$ et $C$ issu d’une PK simulée.
• Les constantes ajustées pour le modèle U87MG donnent $K=A\,C$ avec $A=5.49\times10^{-3}\,\mu M^{-1}\,hr^{-1}$ et $k_{ng}=0.0025\,hr^{-1}$, ce qui correspond à un état de stase quand $K=k_{ng}$.
• La traduction vers l’humain se fait en 3 étapes : ajuster PK/PD chez la souris, simuler la PK clinique, puis simuler la TGI en injectant la PK clinique dans le modèle de tumeur.
• Pour GDC-0084 (paxalisib) en modèle U87MG, la dose QD estimée pour ~60% TGI est ~5 mg/kg et pour ~90% TGI est ~9 mg/kg.
• La prédiction d’exposition efficace en humain se lit en AUC : ~60% TGI à $\approx 5\,\mu M\cdot hr$ et ~90% TGI à $\approx 10\,\mu M\cdot hr$ (AUC0-24,ss).
• Les prédictions PBPK Phase I sous-estiment les concentrations plasmatiques, l’AUC et t_{1/2, ce qui suggère une CL surestimée dans le modèle initial.

💡 Astuce mémo

PK→PD : $K=A\,C$ et stase quand $A\,C=k_{ng}$ ; PBPK : si AUC/t1/2 sont trop bas, réduire CL (ajustement).

📅 Repères chronologiques

📊 Tableaux de synthèse

Étapes DMPK selon le stade (découverte → clinique)

Ranking de la clairance hépatique prédite (ClH) vs débit sanguin hépatique

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre Clint et Clp : la stabilité métabolique in vitro prédit mal Clp si l’absorption/entrée cellulaire (perméabilité, transport actif) devient limitante.
2. Croire que PBPK remplace toutes les études : le cours insiste sur l’intégration (in vitro, PPB, transporteurs, TK) et la validation par comparaison aux données PK.
3. Interpréter une faible perméabilité comme une faible clairance : Papp bas augmente le risque de F faible et peut rendre la prédiction basée uniquement sur stabilité (microsomes/hépatocytes) trompeuse.
4. Oublier que Well-Stirred dépend de fu : seule la fraction libre contribue à l’élimination, donc fu et débit hépatique conditionnent Clhep.
5. Mélanger efflux et uptake : P-gp/BCRP sont des efflux (ABC), alors que OATP/OAT/OCT/MATE sont des uptake (SLC) et peuvent dominer la disposition.
6. Penser que l’allométrie est toujours la meilleure : le cours indique qu’elle est surtout remplacée par des approches mécanistiques (PBPK) quand on veut intégrer le rôle du flux sanguin.
7. Croire que l’absence d’études cliniques DDI signifie absence de risque : pour inavolisib, aucune étude PK DDI clinique n’a été menée, mais des effets CYP3A/CYP2B6 et substrat P-gp/BCRP sont décrits.

✅ Checklist Examen

1. Décrire l’enchaînement Discovery → IND filing → Early development (candidate selection) → Phase I → Phase II-III → NDA filing et citer la possibilité de fermeture entre Ph I et Ph III.
2. Lister les activités DMPK couvertes (métabolisme, perméabilité/transport, PPB, PK, optimisation, prédiction dose humaine) et relier explicitement PBPK modeling et PK/PD modeling à la prédiction humaine.
3. Expliquer ce que sont les QWBA et les Mass Balance studies, et préciser chez quelles espèces (rongeur/non-rongeur puis humain) l’identification des métabolites est réalisée.
4. Pour la perméabilité, donner l’objectif (absorption PO drugs + risque efflux) et les systèmes in vitro cités (Caco-2, MDCK, cellules primaires, organoïdes, PAMPA) ainsi que la formule de Papp.
5. Rappeler le ranking de ClH prédite (low <30%, medium 30–70%, high >70%) et les seuils en humain (<~7, ~7–14, >~14 ml/min/kg) avec l’idée Well-Stirred (fu + débit + capacité).
6. Expliquer la différence conceptuelle Clint vs Clp et les raisons d’une mauvaise extrapolation directe stabilité in vitro → Clp (autres voies d’élimination, transport actif hépatique, perméabilité limitante).
7. Présenter le modèle Well-Stirred comme approche d’extrapolation in vitro→in vivo et préciser le rôle de la fraction libre fu et de la clairance hépatique Clhep dans les modèles PBPK.
8. Décrire l’approche de déplétion du substrat pour estimer Clint (Clint = ln(2)/t1/2) et rappeler le régime de concentration sous Km (≈1 µM) tel que mentionné.
9. Expliquer comment la corrélation in vitro→in vivo est construite (SAR + perméabilité/transporteurs + PPB + TK) et comment la validation passe par l’intégration PK/TK/métabolisme et la modélisation PBPK/PK-PD.
10. Citer les points clés des interactions inavolisib : inhibition/induction CYP3A (time-dependent inhibitor + inducer CYP2B6), absence d’inhibition CYP1A2/CYP2B6/CYP2C8/CYP2C9/CYP2C19/CYP2D6 et substrat P-gp/BCRP, plus l’ob
11. Expliquer les paramètres PBPK d’entrée et les données cliniques inavolisib utilisées (Tmax médian 3 h, accumulation 2,04, biodisponibilité absolue 76%, PPB 37%, Vd oral 155 L, sang/plasma 0,794, métabolisme minimal, excr
12. Pour Paxalisib/GDC-0084, relier la logique ADME au passage cérébral (P-gp/BCRP), citer les résultats clés (PPB humain 75%, stabilité hépatique prédite faible chez l’humain, partition sang/plasma) et rappeler l’idée de la
13. Pour la traduction PK→PD, écrire la relation dX/dt = kng X − K X avec K = A*C, donner les valeurs ajustées (A=5.49×10^-3 µM^-1·hr^-1, kng=0.0025 hr^-1) et expliquer les 3 étapes (ajuster PK/PD souris, simuler PK clinique
14. Conclure sur la projection d’exposition efficace en humain (AUC0-24,ss ~60% TGI à ~5 µM·hr et ~90% TGI à ~10 µM·hr) et sur l’IND filing (September 2011) et la dose de départ (2 mg) mentionnées.