Fiche de révision : Échappement des pathogènes à l’immunité

📋 Plan du Cours

1. Stratégies générales d’échappement
2. Barrières et immunité innée
3. Signalisation et inflammation innées
4. Phagocytose et NETose
5. Complément et cellules cytotoxiques
6. Présentation antigénique et lymphocytes T
7. Variation antigénique et anticorps
8. Persistance et coévolution

📖 1. Stratégies générales d’échappement

★ À maîtriser

• La plupart des pathogènes ont développé une ou plusieurs stratégies d’échappement qui favorisent leur développement au détriment de l’hôte et influencent l’infectivité et la transmission.

📌 Lors d’une infection aiguë, le pathogène déjoue l’immunité innée pour se répliquer et se transmettre avant la mise en place de l’immunité adaptative, tandis qu’une infection chronique repose sur une interaction plus complexe avec l’immunité adaptative.

Compléments

• Les stratégies d’échappement peuvent :
  • éviter la détection
  • résister à la réponse immunitaire
  • reprogrammer la réponse immunitaire
  • persister malgré la réponse immunitaire

💡 Astuce mémo

Infection aiguë : devancer l’adaptatif ; infection chronique : composer avec lui.

📖 2. Barrières et immunité innée

★ À maîtriser

• Les défensines sont des peptides antimicrobiens cationiques qui agissent sur la membrane des microorganismes. - Gallo, R., Hooper, L., Epithelial antimicrobial defence of the skin and intestine, 2012

• Les principaux mécanismes de résistance aux peptides antimicrobiens sont : l’inactivation du peptide antimicrobien, la fixation du peptide antimicrobien par une capsule, le clivage du peptide antimicrobien, la modification de la membrane ou de la paroi bactérienne, les pompes d’efflux

• Listeria traverse la barrière cellulaire par endocytose via un récepteur, échappe à l’endosome, se réplique dans des phagosomes spacieux, pirate le cytosquelette d’actine et se transmet de cellule à cellule.

Compléments

• Staphylococcus aureus peut inactiver des peptides antimicrobiens et utiliser des pompes d’efflux, tandis que Neisseria meningitidis peut fixer ces peptides par une capsule et les expulser par des pompes d’efflux.

📖 3. Signalisation et inflammation innées

★ À maîtriser

• Les pathogènes peuvent bloquer la signalisation des récepteurs de reconnaissance des motifs (PRR), notamment en aval des TLR, afin d’empêcher l’expression des gènes de réponse cellulaire.

• Des pathogènes inhibent la voie NFκB en bloquant la dégradation de IκB ou en dégradant NFκB, notamment des E. coli entérohémorragiques, Chlamydia trachomatis, Chlamydia spp. et Shigella.

• La protéase CspA de Streptococcus clive des chimiokines qui attirent les neutrophiles, tandis que des virus produisent des analogues de récepteurs aux chimiokines sous forme soluble ou à la membrane des cellules infectées.

Compléments

• Salmonella enteritidis recrute des effecteurs bactériens à la place des molécules adaptatrices des TLR, tandis que Brucella melitensis adresse ces molécules adaptatrices au protéasome pour leur dégradation.

• Des pathogènes bloquent la cascade de signalisation des TLR en dégradant des kinases ou en inactivant leur site catalytique, notamment Bacillus anthracis, des E. coli entérohémorragiques, Salmonella enterica et Yersinia spp.

• Le virus de la vaccine produit une protéine virale qui bloque l’IL-1, et des poxvirus produisent une protéine virale qui bloque le TNF-α.

📖 4. Phagocytose et NETose

★ À maîtriser

• Staphylococcus aureus échappe à la reconnaissance phagocytaire par la protéine A, qui capte les immunoglobulines de l’hôte et empêche l’action du complément, et par des leucocidines qui lysent les phagocytes en formant des pores membranaires.

• Mycobacterium tuberculosis bloque la maturation du phagosome en inhibant la V-ATPase et sa fusion avec le lysosome, tandis que Brucella melitensis détourne le phagosome vers une fusion avec le réticulum endoplasmique, où il forme une niche de réplication.

• Des bactéries échappent à la NETose en produisant des nucléases qui dégradent l’ADN libéré par le neutrophile ou en bloquant la dégranulation de la myéloperoxydase ou de l’élastase.

Compléments

• Clostridium difficile et Yersinia spp. inhibent l’internalisation phagocytaire en désorganisant le cytosquelette d’actine.

• Les pathogènes peuvent interrompre la maturation du phagosome en empêchant l’assemblage de la V-ATPase et l’acidification, en perturbant le trafic vésiculaire, en provoquant une fusion avec le réticulum endoplasmique, en produisant des enzymes antioxydantes comme la catalase et la superoxyde dismutase, ou en bloquant l’autophagie.

• Lors de la NETose, le neutrophile désassemble sa membrane nucléaire, décondense sa chromatine, libère le contenu de ses granules puis rompt sa membrane plasmique, ce qui libère des pièges extracellulaires contenant notamment l’élastase et la myéloperoxydase et entraîne sa mort.

📖 5. Complément et cellules cytotoxiques

★ À maîtriser

• Les trois voies de déclenchement du complément sont :

  • la voie classique
  • la voie des lectines
  • la voie alterne

• Les effets du complément comprennent : la lyse osmotique de la cible par le complexe d’attaque membranaire, l’inflammation, l’opsonisation favorisant la phagocytose, l’attraction des leucocytes

• Les cellules NK reconnaissent l’état de stress des cellules cibles : les ligands inhibiteurs des cellules saines freinent leur cytotoxicité, tandis que des ligands activateurs peuvent stimuler cette activité.

Compléments

• Staphylococcus produit des récepteurs leurres C5aR qui capturent C5a et bloquent la réaction inflammatoire, tandis que le virus de la variole produit une protéine qui désassemble la C3-convertase.

• Staphylococcus produit l’auréolysine, qui convertit C3 en C3b non fonctionnel, et Pseudomonas produit une protéase qui dégrade C3.

• Des pathogènes échappent au complexe d’attaque membranaire grâce à une paroi résistante ou à des effecteurs qui empêchent l’assemblage du complexe, comme chez Streptococcus.

• Les virus peuvent échapper aux cellules NK par : l’expression sélective d’homologues du CMH I, la stimulation de récepteurs inhibiteurs, le blocage des récepteurs activateurs par des antagonistes, l’inhibition des signaux cytokiniques activateurs

📖 6. Présentation antigénique et lymphocytes T

★ À maîtriser

• Le virus HIV diminue l’expression du CMH II par sa protéine Nef, tandis que la protéine E19 des adénovirus séquestre le CMH I dans le réticulum endoplasmique et empêche son export vers la membrane.

• L’activation des lymphocytes T CD4+ nécessite trois signaux :

  • la reconnaissance du CMH
  • la costimulation
  • un signal cytokinique

• Les cytokines orientent les profils T CD4+ ainsi :

  • TGFβ induit les Treg
  • IL-12 et IFNγ induisent les Th1
  • IL-4 induit les Th2
  • IL-6 avec TGFβ ou IL-23 induit les Th17
  • IL-6 avec IL-21 induit les TFH
  • IL-6 avec TNFα induit les Th22

• Le superantigène TSST de Staphylococcus associe le TCR au CMH sans exiger la spécificité du TCR pour le peptide antigénique présenté, ce qui active de nombreux lymphocytes T sans spécificité efficace pour l’antigène.

Compléments

• La présentation antigénique participe à l’activation des lymphocytes T, à l’activation des lymphocytes B et aux activités effectrices des lymphocytes T CD8+ et des anticorps.

• Le virus varicella-zoster et le virus herpes simplex bloquent le transporteur de peptides TAP.

• Leishmania major inhibe l’expression de l’IL-12, tandis que le virus Epstein-Barr produit une protéine mimant IL-10, qui inhibe la sécrétion d’IL-12 par les cellules présentatrices d’antigène et d’IFN-γ par les lymphocytes T.

• Le VIH infecte et lyse des lymphocytes T CD4+, ce qui contribue à l’épuisement, à l’anergie ou à l’apoptose des lymphocytes T effecteurs.

📖 7. Variation antigénique et anticorps

★ À maîtriser

• La variation antigénique exploite la spécificité et la lenteur de la réponse adaptative : la modification des antigènes rend inefficaces les lymphocytes T et les anticorps déjà activés et impose l’activation de nouveaux lymphocytes.

📌 Chez le virus de la grippe, la dérive antigénique résulte de l’accumulation progressive de mutations, tandis que la cassure antigénique résulte du réassortiment des segments génomiques lors d’une co-infection et peut produire une souche mosaïque pandémique.

• Les anticorps contribuent à la défense par neutralisation, opsonisation, phagocytose dépendante des anticorps, cytotoxicité dépendante des anticorps et cytotoxicité dépendante du complément.

Compléments

• Le VIH possède une polymérase virale sans relecture ni correction du génome, ce qui entraîne des mutations fréquentes, une dérive antigénique rapide et une moindre efficacité de la réponse adaptative.

• Les trypanosomes changent régulièrement la cassette d’expression active de leurs gènes VSG et peuvent modifier le gène inséré dans la cassette par recombinaison, un phénomène appelé conversion génique.

📖 8. Persistance et coévolution

★ À maîtriser

• La coévolution hôte-pathogène implique, pour le pathogène, un compromis entre échappement, réplication et transmission, et, pour l’hôte, un compromis entre contrôle du pathogène et risque d’immunopathologie, notamment par inflammation chronique ou réaction croisée avec le soi.

• Une variation antigénique peut réduire l’infectivité du pathogène et donc présenter un coût fonctionnel, de sorte que l’évolution ne sélectionne pas nécessairement le meilleur échappement immunitaire mais le meilleur succès reproductif dans l’environnement.

Compléments

• La furtivité par infection latente est une stratégie d’échappement illustrée par le VIH et le VZV, qui peut persister dans un réservoir viral.

💡 Astuce mémo

Furtivité → persistance ; compromis évolutif → succès reproductif.

📊 Tableaux de synthèse

Infections aiguës et chroniques

Variations antigéniques de la grippe