Fiche de révision : Immunopathologies et dysfonctionnements immunitaires

📋 Plan du Cours

1. Origines des immunopathologies
2. Tolérance immunitaire
3. Diversité des récepteurs antigéniques
4. Tolérance centrale lymphocytaire
5. Tolérance périphérique
6. Maladies auto-immunes
7. Hypersensibilités et allergies
8. Déficits immunitaires
9. Rejet de greffe
10. Explorations et traitements

📖 1. Origines des immunopathologies

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolérance immunitaire : État actif de non-réponse du système immunitaire à un antigène détecté, notamment les constituants du soi, les antigènes alimentaires et le microbiote intestinal.

📝 Points essentiels

📌 Un déficit immunitaire provoque un défaut de protection contre les infections et les cancers, tandis qu’une réponse immunitaire non contrôlée ou disproportionnée peut léser l’organisme, comme lors d’une septicémie ou d’une infection par le VHC.

• Le système immunitaire doit tolérer les antigènes du soi et les antigènes non dangereux, notamment les antigènes alimentaires et ceux du microbiote intestinal.

💡 Astuce mémo

Déficit de protection ou rupture de tolérance → pathologie

📖 2. Tolérance immunitaire

📝 Points essentiels

📌 Un antigène non-immunogène est ignoré par le système immunitaire, un antigène immunogène déclenche l’activation, la prolifération et la différenciation des lymphocytes, tandis qu’un antigène tolérogène provoque l’anergie ou l’apoptose des effecteurs et la différenciation de lymphocytes régulateurs.

📌 La réponse lymphocytaire dépend de la nature et de la dose de l’antigène ainsi que de la manière dont il est perçu, de sorte qu’un même antigène peut provoquer des réponses différentes selon la voie d’administration ou le contexte inflammatoire.

💡 Astuce mémo

Ignorance, activation ou tolérance selon l’antigène et son contexte

📖 3. Diversité des récepteurs antigéniques

★ À maîtriser

• Le répertoire lymphocytaire comprend environ $10^9$ immunoglobulines de spécificités différentes et environ $10^8$ TCR différents.

• La recombinaison des récepteurs antigéniques assemble aléatoirement des segments géniques dans chaque lymphocyte, puis les enzymes RAG reconnaissent les séquences RSS, clivent l’ADN et permettent sa réparation en ajoutant ou retirant parfois des nucléotides aux jonctions.

Compléments

📐 Formule — Pour une chaîne lourde d’immunoglobuline, le nombre de domaines variables possibles par combinaison des segments est de $38\text{ à }46 \times 23 \times 6$, soit environ $5200\text{ à }6300$ possibilités.

💡 Astuce mémo

V(D)J → diversité combinatoire → diversité jonctionnelle

📖 4. Tolérance centrale lymphocytaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolérance centrale : Élimination des lymphocytes autoréactifs pendant leur différenciation dans les organes lymphoïdes primaires.

★ À maîtriser

• Dans la moelle osseuse, les lymphocytes B immatures dont les IgM reconnaissent les antigènes du soi reçoivent un signal de mort et sont éliminés par apoptose, tandis que les B ne reconnaissant pas le soi deviennent matures et expriment des IgM et des IgD.

📌 La sélection positive des thymocytes conserve les TCR capables de se fixer au CMH du soi, tandis que la sélection négative élimine les TCR reconnaissant le complexe CMH-peptide du soi avec une affinité dangereuse.

Compléments

• Le facteur de transcription AIRE permet aux cellules thymiques de présenter des peptides périphériques afin d’améliorer l’élimination des lymphocytes T autoréactifs.

💡 Astuce mémo

Le B est éliminé s’il reconnaît le soi ; le T doit reconnaître le CMH sans reconnaître le soi

📖 5. Tolérance périphérique

★ À maîtriser

📌 L’activation normale d’un lymphocyte T CD4+ naïf exige trois signaux fournis par la cellule présentatrice d’antigène : la reconnaissance CMH II-peptide par le TCR, la costimulation et les cytokines activatrices.

📌 En l’absence de signal de danger et de costimulation, un lymphocyte T qui reconnaît un antigène du soi entre en anergie ou en apoptose.

Compléments

• Les lymphocytes T régulateurs inhibent les réponses par:
  • Signaux co-inhibiteurs comme CTLA4
  • Cytokines IL-10, TGF-β et IL-35
  • Compétition métabolique et pour l’IL-2
  • Compétition pour l’antigène

💡 Astuce mémo

Absence de danger → absence de costimulation → anergie ou régulation

📖 6. Maladies auto-immunes

★ À maîtriser

• Les maladies auto-immunes touchent 5 à 10 % de la population et peuvent être limitées à un organe, comme le diabète insulino-dépendant, ou systémiques, comme le lupus érythémateux disséminé.

• Une infection peut déclencher une maladie auto-immune en provoquant une inflammation, l’expression de signaux de costimulation et de cytokines, puis l’activation de lymphocytes T autoréactifs présentant un antigène du soi.

Compléments

• Les maladies auto-immunes peuvent être monogéniques, comme IPEX associé à une mutation de FoxP3 ou APECED associé à une mutation d’AIRE, ou polygéniques, comme les susceptibilités HLA-B27 et HLA-DR B103 et 04.

📌 Le mimétisme moléculaire survient lorsque des anticorps produits contre un pathogène reconnaissent aussi un motif moléculaire similaire porté par les cellules du soi.

💡 Astuce mémo

Danger associé à un antigène du soi → activation de lymphocytes autoréactifs → lésions

📖 7. Hypersensibilités et allergies

🔑 Notions clés & Définitions

• Hypersensibilité : Survenue de symptômes ou de signes objectivement reproductibles après exposition à un stimulus ou à une dose de substance tolérés par des sujets normaux.
• Allergène majeur : Épitope reconnu par des IgE chez au moins 50 % des patients allergiques à la source allergénique.

📝 Points essentiels

• Dans l’hypersensibilité immédiate IgE-dépendante, un premier contact induit une réponse Th2, un switch vers des IgE spécifiques et leur fixation aux FcεR des mastocytes et basophiles, tandis qu’un second contact agrège ces IgE et déclenche la dégranulation.

📌 Dans l’arachide, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3 et Ara h 6 sont des protéines de stockage thermostables associées à des réactions systémiques souvent graves, tandis qu’Ara h 8 est une protéine PR-10 thermolabile associée au syndrome oral et à des réactions généralement bénignes.

💡 Astuce mémo

Sensibilisation → second contact → dégranulation → symptômes

📖 8. Déficits immunitaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Déficit immunitaire primitif : Anomalie génétique qui bloque le développement ou le fonctionnement normal du système immunitaire.

★ À maîtriser

📌 Un défaut de recombinaison VDJ empêche la production de lymphocytes B et T, tandis qu’un déficit de l’immunité humorale atteint principalement la production ou la fonction des immunoglobulines.

Compléments

• Plus de 340 déficits immunitaires primitifs sont décrits et environ un enfant sur 4000 naissances présente un déficit immunitaire plus ou moins grave.

• Dans le déficit du complexe d’attaque membranaire, les infections à Neisseria sont favorisées, tandis que les déficits en C2, C3 ou C4 favorisent les infections par des bactéries capsulées.

💡 Astuce mémo

Déficit primitif héréditaire versus déficit secondaire acquis

📖 9. Rejet de greffe

🔑 Notions clés & Définitions

• Alloréactivité : Réponse immunitaire dirigée contre des antigènes différents entre le donneur et le receveur d’une greffe.

📝 Points essentiels

• Les principaux alloantigènes sont:
  • Molécules du CMH
  • Antigènes mineurs d’histocompatibilité
  • Antigènes de groupe sanguin

📌 L’alloréactivité directe implique la présentation par les cellules du greffon, tandis que l’alloréactivité indirecte implique la présentation par les cellules présentatrices d’antigène du receveur de peptides issus du greffon.

📌 Le rejet hyper-aigu survient dans les minutes ou les heures après la revascularisation, le rejet aigu résulte de l’activation des lymphocytes alloréactifs, tandis que le rejet chronique apparaît plusieurs mois ou années après et entraîne une dégradation progressive du greffon.

💡 Astuce mémo

Hyper-aigu en minutes, aigu en jours ou semaines, chronique en mois ou années

📖 10. Explorations et traitements

★ À maîtriser

• L’exploration immunologique comprend:

  • Hémogramme
  • Dosage des IgG, IgA et IgM
  • Sérologies post-vaccinales
  • Phénotypage T, B et NK
  • Exploration fonctionnelle du complément, du burst oxydatif et de la chimiotaxie

• La prise en charge peut associer:

  • Éviction des risques pathogènes
  • Antibiotiques et antiviraux
  • Apport passif d’immunoglobulines
  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques
  • Vaccination adaptée sans vaccins vivants
  • Thérapie génique personnalisée

Compléments

• Dans l’immunothérapie spécifique d’allergène, l’induction, l’escalade puis l’entretien sont réalisés sur plusieurs années afin d’induire notamment des IgG spécifiques, des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes B régulateurs.

📊 Tableaux de synthèse

Principales formes de dysfonctionnement immunitaire

Types de rejet de greffe