Fiche de révision : Introduction à la génétique médicale

📋 Plan du Cours

1. Rôle actuel de la génétique médicale
2. Médecine génomique et ses enjeux
3. Vocabulaire fondamental
4. Catégories de maladies génétiques
5. Classes principales de mutations
6. Principes de transmission héréditaire
7. Lois de Mendel et expression allélique
8. Transmission autosomique dominante
9. Transmission autosomique récessive
10. Transmissions liées aux gonosomes
11. Pénétrance et variabilité phénotypique
12. Néomutations et mosaïcisme germinal
13. Anticipation des maladies génétiques

📅 Repères chronologiques

1. 1865Mendel établit les lois de transmission héréditaire; en 1944, l’ADN est identifié comme support biochimique de l’hérédité; en 1953, la structure en double hélice de l’ADN est démontrée.
2. 1959Le premier caryotype montre que la trisomie 21 est une maladie chromosomique liée à la présence d’un chromosome 21 supplémentaire.
3. 1970La découverte des enzymes de restriction et de l’ADN recombinant permet d’envisager la manipulation des séquences d’ADN.
4. 1985La PCR permet d’amplifier presque à volonté une région d’ADN à partir d’un très petit échantillon.
5. 2001Une première version de la séquence du génome humain est publiée, après un projet international ayant duré environ 10 ans et coûté environ 2,7 milliards de dollars.

📖 1. Rôle actuel de la génétique médicale

🔑 Notions clés & Définitions

• Génétique médicale : Une spécialité comprenant une activité clinique de prise en charge des patients et des familles ainsi qu’une activité biologique d’analyse du matériel génétique en laboratoire.

★ À maîtriser

• La génétique médicale contribue à comprendre les mécanismes physiopathologiques, à diagnostiquer et à traiter les maladies rares et fréquentes.

• Un diagnostic positif de maladie génétique peut être obtenu à partir d’une prise de sang analysée en biologie moléculaire, parfois en environ 48 heures.

📌 Le diagnostic prénatal recherche une maladie avant la naissance, tandis que le diagnostic présymptomatique recherche chez une personne saine une maladie qui se déclarera ultérieurement.

Compléments

• La génétique moléculaire permet de produire des protéines recombinantes, notamment les facteurs anti-hémophiliques A et B, l’insuline et l’hormone de croissance, sans utiliser de sang humain.

📖 2. Médecine génomique et ses enjeux

🔑 Notions clés & Définitions

• Médecine génomique : Utilise l’information génomique d’un individu dans sa prise en charge clinique, notamment pour le diagnostic et le choix thérapeutique.

★ À maîtriser

• Le séquençage haut débit permet d’analyser environ 3 milliards de paires de bases pour un génome entier ou environ 40 millions de paires de bases pour un exome, en seulement quelques jours.

• Les enjeux de la médecine génomique sont médicaux, technologiques, économiques, organisationnels et éthiques, notamment en matière de consentement, de confidentialité et de données massives.

Compléments

• Une maladie rare touche moins d’une personne sur 2 000 dans la population générale.

💡 Astuce mémo

Puissance diagnostique, contraintes éthiques

📖 3. Vocabulaire fondamental

🔑 Notions clés & Définitions

• Gène : Une région d’ADN codant pour un ARN fonctionnel, qui peut être un ARN messager, structural, de transfert ou ribosomal.
• Hétérozygote : Un individu hétérozygote possède deux allèles différents d’un même gène.
• Hémizygote : Un individu hémizygote ne possède qu’un seul allèle d’un gène, situation concernant notamment les gènes portés par les gonosomes X ou Y.
• Locus : L’emplacement d’un gène sur un chromosome.

📝 Points essentiels

• L’être humain possède 46 chromosomes:
  • 22 paires d’autosomes et une paire de gonosomes
  • XX chez la femme
  • XY chez l’homme

💡 Astuce mémo

Le chromosome comme un livre : gène, locus, allèle

📖 4. Catégories de maladies génétiques

★ À maîtriser

• Une maladie génétique somatique résulte de mutations limitées aux cellules somatiques et n’est généralement pas transmissible à la descendance, tandis qu’une maladie constitutionnelle touche la lignée germinale et peut être transmise.

• Une maladie chromosomique concerne le nombre ou la structure des chromosomes, tandis qu’une maladie génique concerne une modification de la séquence d’ADN d’un gène.

Compléments

• La trisomie 21 est une maladie chromosomique caractérisée par la présence d’un chromosome surnuméraire dans la paire 21.

📖 5. Classes principales de mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Délétion : Une perte d’un nombre variable de nucléotides, allant d’une paire de bases à plusieurs mégabases, avec rétablissement de la continuité de la séquence.
• Insertion : L’ajout de matériel génétique supplémentaire dans la séquence d’ADN, y compris sous forme de duplication.

📝 Points essentiels

• Une substitution remplace une base par une autre ; elle peut être faux-sens si elle change l’acide aminé, neutre si elle ne le change pas ou non-sens si elle crée un codon stop.

• Une mutation du site d’épissage peut être très délétère, notamment lorsqu’elle entraîne un décalage du cadre de lecture après une délétion, une insertion ou une erreur d’épissage.

📖 6. Principes de transmission héréditaire

★ À maîtriser

• Un caractère monofactoriel dépend principalement d’un seul gène et suit une transmission monogénique, tandis qu’un caractère multifactoriel dépend de plusieurs gènes et de facteurs environnementaux.

• Les probabilités génétiques décrivent une fréquence théorique dans de grandes séries, mais pour un enfant donné le résultat réel est binaire : atteint ou non atteint.

Compléments

• Une grossesse comporte toujours un risque d’anomalie estimé entre 2 et 5 %, et le conseil génétique peut réduire une probabilité sans jamais la rendre nulle en raison d’un risque résiduel.

📖 7. Lois de Mendel et expression allélique

🔑 Notions clés & Définitions

• Dominance : Un allèle dominant s’exprime à l’état hétérozygote, tandis qu’un allèle récessif ne s’exprime habituellement qu’à l’état homozygote.
• Codominance : Deux allèles sont codominants lorsqu’ils s’expriment tous les deux à l’état hétérozygote, comme les allèles A et B du groupe sanguin AB.

📝 Points essentiels

• Les lois de Mendel gouvernent la transmission des caractères monogéniques héréditaires et s’appliquent exclusivement au génome nucléaire.

📌 Le génotype correspond aux gènes et allèles d’un individu, tandis que le phénotype correspond à la traduction observable de leur expression.

💡 Astuce mémo

Génotype ≠ phénotype

📖 8. Transmission autosomique dominante

📝 Points essentiels

• Dans une transmission autosomique dominante, les deux sexes peuvent être atteints, la transmission est souvent verticale et un sujet atteint a généralement au moins un parent atteint.

📐 Formule — Pour un parent atteint hétérozygote et un parent non atteint homozygote, le risque théorique d’avoir un enfant atteint est $\frac{1}{2}$, soit 50 %.

📖 9. Transmission autosomique récessive

★ À maîtriser

• Dans une transmission autosomique récessive, les sujets atteints sont généralement homozygotes mutés et leurs parents sont des porteurs sains hétérozygotes.

📐 Formule — Lorsque deux porteurs sains hétérozygotes ont un enfant, le risque théorique d’un enfant atteint est $\frac{1}{4}$, celui d’un enfant sain porteur est $\frac{1}{2}$ et celui d’un enfant sain non porteur est $\frac{1}{4}$.

Compléments

• La consanguinité augmente l’incidence des maladies autosomiques récessives car elle accroît la probabilité que les parents portent la même mutation héritée d’un ancêtre commun.

💡 Astuce mémo

Porteurs sains → enfant atteint

📖 10. Transmissions liées aux gonosomes

📝 Points essentiels

• Dans une transmission récessive liée à l’X, les garçons sont presque exclusivement atteints car ils sont hémizygotes et reçoivent leur chromosome X de leur mère.

📐 Formule — Une femme conductrice d’une maladie récessive liée à l’X a, à chaque grossesse, un risque théorique de $\frac{1}{2}$ d’avoir un garçon atteint et de $\frac{1}{2}$ d’avoir une fille conductrice.

• Dans une transmission dominante liée à l’X, les filles et les garçons peuvent être atteints, une femme atteinte transmet la maladie à la moitié de ses enfants, et un homme atteint transmet la mutation à toutes ses filles mais à aucun de ses fils.

• Dans une transmission liée au chromosome Y, seuls les hommes sont atteints et un homme atteint transmet la mutation à tous ses fils.

📖 11. Pénétrance et variabilité phénotypique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pénétrance : Le pourcentage de sujets porteurs d’un allèle muté qui développent la maladie correspondante.
• Variabilité d’expression : Signifie qu’une même mutation peut provoquer des manifestations et une gravité différentes chez des individus d’une même famille.

★ À maîtriser

• La pénétrance peut être complète mais dépendante de l’âge, comme dans la chorée de Huntington, qui peut se développer tardivement malgré la présence de l’allèle muté.

Compléments

• Une pénétrance de 80 % signifie que 8 sujets porteurs sur 10 expriment la maladie.

📐 Formule — Pour une maladie autosomique dominante à pénétrance de 80 %, le risque théorique d’expression chez l’enfant est $0{,}5 \times 0{,}8 = 0{,}4$, soit 40 %.

📖 12. Néomutations et mosaïcisme germinal

🔑 Notions clés & Définitions

• Néomutation : Une mutation apparue précocement après la fécondation, souvent dès la première cellule, chez un enfant dont les parents ne portent pas la mutation dans leurs cellules somatiques.
• Mosaïcisme germinal : La coexistence, dans la lignée germinale d’un parent, de gamètes porteurs d’une mutation et de gamètes dépourvus de cette mutation.

★ À maîtriser

• L’achondroplasie est une maladie autosomique dominante due au gène FGFR3, et environ 90 % des enfants atteints naissent de parents de taille normale par néomutation.

Compléments

• Le mosaïcisme germinal peut expliquer plusieurs enfants atteints d’une maladie dominante alors qu’aucune mutation n’est détectée dans les cellules somatiques du parent.

💡 Astuce mémo

Mutation nouvelle ou gamètes mélangés → cas familial inattendu

📖 13. Anticipation des maladies génétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Anticipation : L’aggravation d’un phénotype et son apparition plus précoce au fil des générations dans certaines maladies génétiques dominantes.

★ À maîtriser

• L’anticipation est liée à des mutations instables par amplification de répétitions nucléotidiques, comme l’amplification du triplet CTG dans la dystrophie myotonique de Steinert.

Compléments

• Dans la dystrophie myotonique de Steinert, l’augmentation du nombre de répétitions CTG peut entraîner une cataracte ou une myotonie chez un parent et une forme néonatale musculaire sévère chez un descendant.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des transmissions

Types de diagnostic génétique