Fiche de révision : Introduction à la Pharmacologie Clinique

📋 Plan du Cours

1. Pharmacologie générale et notions de base
2. Pharmacocinétique et voies d’administration
3. Résorption et biodisponibilité
4. Distribution plasmatique et tissulaire
5. Métabolisme et premier passage hépatique
6. Médiateurs nerveux et systèmes
7. Cibles thérapeutiques
8. Facteurs liés aux médicaments
9. Facteurs liés aux patients

📖 1. Pharmacologie générale et notions de base

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : La pharmacologie est la discipline qui étudie les interactions entre les médicaments et l’organisme.
• Pharmacocinétique : La pharmacocinétique décrit le parcours du médicament dans l’organisme, de l’administration aux sorties.
• Pharmacodynamique : La pharmacodynamique correspond à l’action du médicament une fois au contact des cibles et dépend de sa classe.
• Effet thérapeutique : L’effet thérapeutique est l’action recherchée d’un médicament qui améliore le symptôme ou la fonction visée.
• Effet secondaire : L’effet secondaire est un effet délétère non recherché mais prédictible, lié à l’action du produit.

📝 Points essentiels

• La pharmacologie regroupe notamment la pharmacocinétique (mouvement du médicament) et la pharmacodynamique (puissance/effets du médicament).
• L’effet thérapeutique est recherché, tandis que l’effet secondaire est délétère non recherché et prédictible.
• L’effet indésirable est délétère non recherché et non prédictible, avec des exemples comme diarrhées ou allergie aux antibiotiques.
• La forme galénique correspond au mélange de la substance active (PA) et d’excipients, qui conditionne la libération.

💡 Astuce mémo

Placebo = Positif par le psychisme ; Nocebo = Nocif par le psychisme.

📖 2. Pharmacocinétique et voies d’administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie orale per os : La voie orale per os consiste à administrer le médicament par le tube digestif, avec une part importante de dégradation digestive et un passage variable vers la circulation.
• Voies parentérales : Les voies parentérales regroupent les administrations par injection ou perfusion, sans passage par le tube digestif et nécessitant du matériel stérile.
• Voie cutanée et percutanée : La voie cutanée/percutanée applique le médicament sur la peau, avec un effet surtout lié à l’absorption locale et aux conditions d’application.

📝 Points essentiels

• La pharmacocinétique correspond aux étapes résorption, distribution, métabolisme et élimination après administration du principe actif.
• Voie orale per os : action générale oui, action locale non, dégradation digestive oui, et quantité administrable grande.
• Voie sublinguale et transgingivale : action générale oui, action locale non, dégradation digestive non, PPH non, et quantité administrable faible.
• Voies parentérales (injection/perfusion) : action générale oui, dégradation digestive non, PPH non, quantité administrable grande, avec administration par patient formé ou professionnel.
• Voie cutanée/percutanée : application sur peau propre et sèche et ne pas rincer après application.
• Voie rectale : à oublier en cas de diarrhée et pratique en cas de vomissement.

💡 Astuce mémo

RIDE pour les 4 étapes : Résorption → Distribution → Métabolisme → Élimination.

📖 3. Résorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Résorption : La résorption est le passage du principe actif de sa voie d’administration vers la circulation sanguine.
• Passage entre jonctions cellulaires : Le passage entre jonctions cellulaires correspond à un cheminement lent entre des cellules reliées par des jonctions lâches.
• Diffusion passive : La diffusion passive est un passage à travers la membrane qui suit le gradient de concentration, typiquement pour les petites molécules lipophiles.
• Biodisponibilité : La biodisponibilité est la fraction de principe actif qui atteint le sang, exprimée en pourcentage.
• Biodisponibilité absolue et relative : La biodisponibilité absolue ne tient pas compte du temps, tandis que la biodisponibilité relative compare une voie donnée à une autre.

📝 Points essentiels

• Par voie IV, la biodisponibilité vaut 100% car le principe actif est directement mis en circulation dans le sang.
• Pour les autres voies, la résorption nécessite de traverser des tissus, ce qui entraîne une perte partielle (ex : sucs et tissus digestifs en voie orale).
• En voie orale, l’estomac peut ralentir les formes solides par broyage/mise en suspension, et en cas de vomissement la prise doit souvent être renouvelée.
• La stabilité du principe actif compte : une forme gastrorésistante se prend hors repas, et un principe actif lipophile s’absorbe mieux avec des graisses.
• Les aliments et médicaments peuvent modifier la biodisponibilité : le fer augmente avec les acides de fruit (Fe2+) et diminue avec une absence d’acides (Fe3+).
• Les adsorbants peuvent capturer le principe actif : biodisponibilité plus faible avec charbon que sans, d’où un espacement en pratique.

💡 Astuce mémo

IV = 100% ; hors IV, la biodisponibilité dépend du trajet et des pertes (tissus, dégradation, interactions).

📖 4. Distribution plasmatique et tissulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution plasmatique : La distribution plasmatique est la répartition du principe actif entre la fraction libre dans le sang et la fraction liée aux protéines plasmatiques.
• Fraction libre : La fraction libre correspond au principe actif circulant non fixé aux protéines, disponible pour produire l’activité thérapeutique.
• Fraction liée : La fraction liée est le principe actif temporairement fixé aux protéines plasmatiques, jouant un rôle de réserve libérable.
• Déplacement protéique : Le déplacement protéique est une interaction où un principe actif moins fortement lié libère un autre principe actif de ses protéines, augmentant sa fraction libre.
• Distribution tissulaire : La distribution tissulaire est la répartition du principe actif dans les tissus, déterminée par les propriétés du médicament et l’irrigation tissulaire.

📝 Points essentiels

• L’activité thérapeutique dépend uniquement de la fraction libre, car la fraction liée ne fait que stocker temporairement le principe actif.
• La fixation aux protéines est réversible et l’équilibre se fait dans le temps entre formes libre et liée, après diffusion vers les tissus.
• Avec plusieurs médicaments, il peut y avoir déplacement protéique : le taux de fixation se maintient pour le principe actif ayant la plus grande affinité.
• L’impact du déplacement protéique est mineur pour les affinités faibles (TF < 30%) mais devient majeur pour les affinités fortes (TF > 80%) ou en présence de MTE.
• La diffusion tissulaire est maximale quand la fraction libre est élevée, quand le principe actif est liposoluble et quand le tissu est fortement irrigué.
• Chez les nourrissons, les sujets âgés et la femme enceinte, une faible concentration en protéines plasmatiques favorise une plus grande fraction libre, et le BHE immature ou vieillissante modifie aussi la diffusion cérébrale.

💡 Astuce mémo

Fraction libre = Fraction active ; TF haut = réserve solide ; plusieurs PA = rivalité sur les protéines → déplacement protéique.

📖 5. Métabolisme et premier passage hépatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme des xénobiotiques : Le métabolisme transforme les médicaments en métabolites, grâce à des enzymes cellulaires, pour permettre leur dégradation et leur élimination.
• Cytochromes P450 : Les cytochromes P450 sont une famille d’enzymes, dont CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4, qui participent au métabolisme de nombreux médicaments.
• Premier passage hépatique : Le premier passage hépatique correspond à la dégradation partielle d’un médicament au cours de son trajet vers le foie, surtout après une prise orale.

📝 Points essentiels

• Le métabolisme est réalisé par des enzymes et touche principalement les médicaments avant leur action, en produisant des métabolites.
• Les principales localisations enzymatiques sont le foie puis les intestins, ensuite les poumons, puis les autres tissus.
• Les réactions de phase 1 incluent oxydoréduction, hydrolyse (ex. saponification), et peuvent transformer des fonctions comme $R{-}OH\to R{-}CHO\to R{-}COOH$.
• Les réactions de phase 2 correspondent à la conjugaison (ex. glucuronoconjugaison, notamment via l’acide glucuronique) et produisent souvent des métabolites moins actifs que le médicament.
• Une exception fréquente au modèle “moins actif” est l’existence de prodrogues, comme avec le clopidogrel, dont le métabolite actif est formé après hydrolyse.
• Si la dégradation pré-orale est trop importante, la voie orale devient peu efficace ou impossible, et on utilise une autre voie comme la trinitrine en patch ou spray sublingual.

💡 Astuce mémo

Pause enzymatique : clarithromycine ou jus de pamplemousse inhibent CYP3A4 ; Accélération enzymatique : carbamazépine, millepertuis ou rifampicine induisent CYP3A4.

📖 6. Médiateurs nerveux et systèmes

🔑 Notions clés & Définitions

• Neuromédiateur : Un neuromédiateur est une molécule libérée par le neurone pour transmettre une information vers un récepteur.
• Récepteur : Un récepteur est une cible membranaire spécifique qui reconnaît un neuromédiateur et déclenche une réponse.
• Système nerveux parasympathique : Le système parasympathique prépare l’organisme au repos et utilise des médiateurs postganglionnaires à base d’acétylcholine.
• Système nerveux sympathique : Le système sympathique active la réponse au stress et utilise des médiateurs postganglionnaires à base de noradrénaline/adrénaline.
• Ganglion : Un ganglion est une masse de tissu nerveux où se regroupent des synapses, jouant un rôle de relais de régulation.

📝 Points essentiels

• Chaque système nerveux fonctionne avec ses médiateurs et récepteurs, ce qui explique que les médicaments produisent des effets différents selon la cible.
• La transmission se fait en plusieurs étapes : stockage vésiculaire du neuromédiateur, libération par exocytose, fixation au récepteur, puis désactivation ou recapture.
• Résorption de synapse : réserpine bloque le stockage vésiculaire (déplétion de noradrénaline) et lamotrigine diminue la libération en inhibant l’influx via les voies glutamatergiques.
• Augmentation de neuromédiateur : escitalopram inhibe la recapture de la 5HT, nébivolol bloque l’action de la noradrénaline et entacapone inhibe la COMT pour augmenter la dopamine.
• Exemples d’interférence : clonidine active le récepteur 2 (effet antihypertenseur) et cyclopentolate est un parasympatholytique utilisé en cycloplégie diagnostique.
• Le couple SNV contrôle les organes par deux innervations opposées : parasympathique (acétylcholine) ralentit et favorise la digestion alors que sympathique (noradrénaline/adrénaline) accélère et augmente la vigilance.

💡 Astuce mémo

Sympa = Stress = noradrénaline/adrénaline ; Parasympa = Repos = acétylcholine (souvent opposés sur cœur et digestion).

📖 7. Cibles thérapeutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Cible thérapeutique : La cible thérapeutique est la structure précise (récepteur, enzyme ou transporteur) sur laquelle se fixe le médicament pour produire l’effet recherché.
• Enzyme : Une enzyme est une protéine catalysant une réaction chimique en transformant un substrat en produit, parfois avec un cofacteur ou un coenzyme.
• Système de transport membranaire : Un système de transport membranaire est un ensemble de protéines qui fait passer des substances à travers la membrane et peut être bloqué par un médicament.

📝 Points essentiels

• Le fait de ne pas se limiter à la cible (fixation hors cible) est responsable d’une partie des effets secondaires indésirables du médicament.
• Une action non spécifique vise sans cible précise (physique, chimique, osmotique ou paramagnétique), alors qu’une action spécifique dépend d’une cible donnée.
• Un récepteur se fixe à un ligand endogène ou exogène de façon réversible (selon affinité, spécificité et quantité) ou irréversible.
• Un agoniste active le récepteur et déclenche une réponse cellulaire, tandis qu’un antagoniste empêche toute réponse et qu’un agoniste partiel produit une réponse partielle.
• Une enzyme peut interagir avec un médicament via des sites (substrat, cofacteur/coenzyme ou autre) et peut conduire à une transformation (ou à une inefficacité de la réaction).
• Un système de transport membranaire peut être bloqué par un médicament, ce qui empêche le passage des substances prises en charge par ces transporteurs.

📖 8. Facteurs liés aux médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Durée du traitement : Critère pharmacothérapeutique qui conditionne l’efficacité en fonction du maintien du traitement sur une période adaptée.
• Moment de prise : Paramètre de synchronisation des prises dans la journée qui influence la tolérance et la survenue des effets.
• Galénique : Forme pharmaceutique et mode de libération qui conditionnent l’exposition du patient au principe actif et donc sa tolérance et sa stabilité.

📝 Points essentiels

• Un arrêt trop rapide peut empêcher d’obtenir l’effet recherché, car l’efficacité dépend de la durée totale du traitement.
• Prolonger inutilement le traitement peut augmenter le risque pour le patient sans bénéfice supplémentaire.
• Le respect du moment des prises dans la journée conditionne la tolérance du principe actif.
• La galénique conditionne la stabilité du principe actif dans le temps et participe à la tolérance globale du traitement.

📖 9. Facteurs liés aux patients

🔑 Notions clés & Définitions

• Variation selon l’âge : La pharmacologie change avec l’âge, ce qui modifie l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination du médicament.
• Variation de population : La différence entre populations peut modifier le métabolisme, la pharmacodynamie et la tolérance du traitement via la pharmacogénétique.
• Induction enzymatique : L’induction enzymatique augmente l’activité de certaines enzymes, ce qui modifie les concentrations du médicament et peut réduire son effet.
• Phytothérapie et compléments : Les compléments alimentaires et plantes médicinales peuvent interférer avec les traitements en favorisant accoutumance et résistance.

📝 Points essentiels

• L’âge influence les paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination) et donc l’exposition au PA.
• La pharmacogénétique liée aux différences de population influence le métabolisme, la pharmacodynamie et la tolérance du traitement.
• Les phénomènes d’induction et d’inhibition enzymatique conditionnent le métabolisme, avec des exemples de situations rapportées (VIH, tuberculose, épilepsie).
• Les pathologies déstabilisent l’homéostasie et peuvent déplacer des seuils (ex : fièvre et seuil épileptogène, infections et diabète, diabète et infections).
• La tolérance et l’efficacité peuvent être réduites par l’accoutumance aux médicaments, notamment lors de l’usage de certaines plantes ou compléments (ex : Reine des prés, Curcuma, Canneberge).

💡 Astuce mémo

Âge + Gènes + Enzymes + Maladies + Plantes = AGEMP.

📅 Repères chronologiques

📊 Tableaux de synthèse

Effet thérapeutique vs secondaire vs indésirable

Interactions médicamenteuses : antagonisme, potentialisation, synergie

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre effet secondaire (délétère non recherché mais prédictible) et effet indésirable (non prédictible), ce qui inverse la logique de prévention.
2. Croire que la biodisponibilité est toujours 100% : seule la voie IV est donnée à 100% dans le cours ; ailleurs elle dépend des pertes/résorption.
3. Mélanger fraction libre et fraction liée : seul la fraction libre conditionne l’activité thérapeutique, la fraction liée servant de réserve.
4. Interpréter le déplacement protéique comme toujours majeur : il est mineur pour affinité faible (TF < 30%) mais majeur pour affinité forte (TF > 80%) ou en présence de MTE.
5. Penser que la prise orale ne subit jamais la dégradation : le cours rappelle pertes digestives/PPH et cas de forme gastrorésistante à prendre hors repas.
6. Inverser inhibition et induction enzymatique : l’inhibition augmente la concentration (effet de départ renforcé) alors que l’induction diminue l’effet (baisse des concentrations).
7. Oublier que la MTE (marge thérapeutique étroite) impose des adaptations particulières (erreur de prise/intervalle/posologie = risque) même si l’indication est bonne.

✅ Checklist Examen

1. Donner la définition de la pharmacologie et distinguer pharmacocinétique (mouvement) et pharmacodynamique (puissance).
2. Définir effet thérapeutique, effet secondaire et effet indésirable en précisant prédictibilité et lien au PA.
3. Expliquer les étapes de la pharmacocinétique (résorption, distribution, métabolisme, élimination) et la phase galénique (libération du PA).
4. Lister la logique des voies : action générale vs locale, dégradation digestive, PPH, quantité administrable, et les particularités clés (cutanée/percutanée, sublinguale/transgingivale, rectale si vomissement/diarrhée).
5. Définir la résorption et comparer IV (BD = 100%) aux autres voies (traversée de tissus et pertes partielles).
6. Décrire les mécanismes de résorption au niveau cellulaire : jonctions lâches (lente), diffusion passive (petites molécules lipophiles), diffusion facilitée (saturable), diffusion active (nécessite Rc et énergie).
7. Définir biodisponibilité (BD) et différencier BD absolue vs BD relative, puis citer au moins deux facteurs influençant la BD (aliments/médicaments/forme gastrorésistante/adsorbants).
8. Expliquer la distribution : fraction libre vs fraction liée, notion d’équilibre dans le temps, et quand le déplacement protéique devient majeur (TF élevé ou MTE/MTE-like).
9. Définir métabolisme, rôle des CYP (foie >> intestins >> poumons >> autres), distinguer phase 1 et phase 2, et donner la notion d’exception prodrogue.
10. Définir premier passage hépatique (PPH) et expliquer pourquoi certaines formes/voies deviennent peu efficaces en cas de dégradation pré-orale importante (ex. trinitrine).
11. Décrire l’élimination : mécanismes rénaux (incluant clairance), biliaires (conjugués/substances lipophiles), pulmonaires (volatiles) et cycle entérohépatique, puis définir demi-vie et clairance.
12. En pharmacodynamie, définir cible thérapeutique (récepteur/enzyme/transporteur), distinguer agoniste/antagoniste/agoniste partiel, et relier antagonisme/potentialisation/synergie aux conséquences sur le patient.
13. Présenter les facteurs de variation (médicament : durée/moment/galénique ; patient : âge, pharmacogénétique, induction/inhibition, pathologies, phytothérapie/compléments, pharmacodépendance & mésusage, femme enceinte/allaitante, MTE).
14. Définir les dangers : intoxication (au-delà dose toxique) et iatrogénie (définition, niveaux de gravité, EI vs ES), puis décrire la conduite face aux interactions (surveillance, contre-indication relative/absolue, avis médical/refus/délivrance selon le cas).