Fiche de révision : Mémoire immunitaire et auto-immunité

📋 Plan du Cours

1. Mémoire immunitaire et immunosénescence
2. Fondements des maladies auto-immunes
3. Mécanismes et prise en charge
4. Principes et antimétabolites immunosuppresseurs
5. Inhibiteurs ciblant l’activation lymphocytaire
6. Biothérapies et anticorps monoclonaux
7. Asplénie et réponse immunitaire
8. Réponses immunitaires aux infections virales
9. Immunité et thérapies anti-tumorales
10. Stratégies et toxicités de l’immunothérapie
11. Tolérance immunitaire et ses acteurs
12. Inflammation, vaccination et équilibre immunitaire
13. Bénéfices et risques de la vaccination
14. Types de vaccins et réponse immunitaire
15. Effets indésirables et applications futures
16. Organisation et structure du système HLA
17. Présentation antigénique par le système HLA
18. Polymorphisme et compatibilité HLA

📖 1. Mémoire immunitaire et immunosénescence

🔑 Notions clés & Définitions

• Mémoire immunitaire : Capacité du système immunitaire à reconnaître un antigène déjà rencontré et à déclencher une réponse plus rapide et plus intense lors d’une nouvelle exposition.
• Inflammaging : État inflammatoire chronique, systémique et de faible intensité lié au vieillissement, caractérisé notamment par l’augmentation de l’IL-6, de l’IL-1β et du TNF-α.

★ À maîtriser

📌 L’immunité innée agit immédiatement, repose sur des mécanismes non spécifiques et ne possède pas de mémoire durable, tandis que l’immunité adaptative agit après plusieurs jours, est hautement spécifique et produit une mémoire durable grâce aux lymphocytes T et B.

• Chez les sujets âgés, la séroconversion après vaccination peut rester comparable à celle des sujets jeunes, mais le titre et l’affinité des anticorps diminuent significativement.

• Avec l’âge, l’involution thymique réduit la production et la diversité des lymphocytes T naïfs, ce qui limite la reconnaissance de nouveaux agents pathogènes.

• La diversité des lymphocytes T CD4 naïfs diminue progressivement jusqu’à être réduite d’un facteur 100 après 70 ans.

• Chez le sujet âgé, la diminution de l’aide des lymphocytes TFH réduit le nombre, l’activité et la durée de vie des centres germinatifs, tandis que la baisse d’activité de l’enzyme AID compromet la commutation de classe et l’hypermutation somatique.

Compléments

📐 Formule - Après vaccination contre H1N1, le titre d’anticorps augmente de $\times 6{,}60$ chez les sujets jeunes contre seulement $\times 4{,}13$ chez les sujets âgés.

• La réduction des hospitalisations pour grippe après vaccination est de 51 % chez les jeunes contre 37 % chez les seniors.

• L’immunosénescence augmente la vulnérabilité aux infections, la fréquence des cancers et la prévalence des maladies auto-immunes.

💡 Astuce mémo

Vieillissement → thymus réduit, anticorps moins performants et inflammation chronique

📖 2. Fondements des maladies auto-immunes

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie auto-immune : Rupture de la tolérance au soi entraînant une réponse immunitaire adaptative dirigée contre un antigène de l’organisme.

★ À maîtriser

📌 Les maladies auto-immunes spécifiques d’un organe ciblent des antigènes exprimés dans un seul organe, tandis que les maladies auto-immunes systémiques ciblent des antigènes ubiquitaires et atteignent plusieurs organes.

• Les principaux facteurs favorisant une maladie auto-immune sont:

  • Une prédisposition génétique, notamment liée au HLA
  • Des facteurs environnementaux
  • Une dysfonction de la réponse immunitaire innée ou adaptative

• Dans la thyroïdite auto-immune d’Hashimoto, des auto-anticorps anti-thyroperoxydase ciblent une enzyme thyroïdienne et provoquent une hypothyroïdie périphérique traitée par lévothyroxine.

📌 La présence d’auto-anticorps ne suffit pas à diagnostiquer une maladie auto-immune, car le diagnostic repose sur l’association d’auto-anticorps et de signes cliniques.

Compléments

• La prévalence globale des maladies auto-immunes est d’environ 5 %, et ces maladies sont plus fréquentes chez les femmes.

💡 Astuce mémo

Organe unique avec auto-anticorps spécifiques versus maladie systémique avec antigènes ubiquitaires

📖 3. Mécanismes et prise en charge

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolérance centrale : Élimination dans le thymus des lymphocytes T fortement autoréactifs et dans la moelle des lymphocytes B autoréactifs, notamment par délétion clonale.
• Tolérance périphérique : Assurée notamment par les lymphocytes T régulateurs CD4 exprimant CD25 et FoxP3, qui sécrètent de l’IL-10 et du TGF-β pour limiter les réponses dirigées contre le soi.

★ À maîtriser

• La production d’anticorps nécessite la présentation d’un antigène, sa reconnaissance par un lymphocyte B, la présentation d’un peptide par le CMH II à un lymphocyte T CD4, la coopération B-T, puis la prolifération des lymphocytes B et leur différenciation en plasmocytes.

📌 Le lymphocyte B reconnaît la structure tridimensionnelle d’un antigène natif par son BCR, tandis que le lymphocyte T reconnaît uniquement un peptide antigénique présenté par une molécule du CMH grâce à son TCR.

• Une maladie auto-immune apparaît lorsque la présence d’un auto-antigène s’associe à des lymphocytes B et T autoréactifs, à un défaut de tolérance périphérique et à une activation anormale de l’immunité innée.

• Les dommages tissulaires auto-immuns peuvent être provoqués par les cytokines et chimiokines inflammatoires, les complexes immuns activant le complément, les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et la fibrose.

📌 Le diagnostic d’une maladie auto-immune repose d’abord sur les symptômes cliniques, puis peut être confirmé par la recherche d’auto-anticorps, notamment les anticorps antinucléaires et les ANCA.

📌 Les maladies auto-immunes spécifiques d’un organe sont généralement traitées en suppléant la fonction déficiente, tandis que les maladies systémiques nécessitent souvent des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs.

Compléments

📌 Le mimétisme moléculaire survient lorsqu’un antigène infectieux ressemble à un antigène du soi, tandis que le soi modifié correspond à une protéine de l’organisme dont la structure a été modifiée, notamment par une mutation tumorale.

• Les corticoïdes diminuent à la fois l’immunité innée et l’immunité adaptative, mais leur utilisation expose notamment à l’hypertension, à l’ostéoporose, au diabète cortico-induit, à la prise de poids et aux infections.

💡 Astuce mémo

Auto-antigène → lymphocytes autoréactifs → défaut de tolérance → inflammation → lésions

📖 4. Principes et antimétabolites immunosuppresseurs

📝 Points essentiels

📌 Les médicaments d’immunomodulation sont utilisés soit pour immunosupprimer dans les greffes et les maladies auto-immunes, soit pour réactiver l’immunité dans les cancers et d’autres pathologies.

• Les antimétabolites inhibent la réplication lymphocytaire soit par de faux substrats qui bloquent l’élongation de l’ADN, soit par des inhibiteurs enzymatiques qui empêchent la synthèse des nucléotides.

• L’azathioprine est une prodrogue de la 6-mercaptopurine, dont les dérivés actifs sont les nucléotides 6-thioguanine.

• Le déficit en thiopurine S-méthyltransférase expose à une agranulocytose sous azathioprine, ce qui justifie l’importance du polymorphisme du gène TPMT et du suivi des 6-TGN et 6-MMP.

• Le méthotrexate est éliminé par voie rénale et peut s’accumuler, nécessitant un suivi thérapeutique pharmacologique, une surveillance de la pente d’élimination et parfois une alcalinisation des urines ou un médicament de sauvetage.

• Le méthotrexate à faible dose doit être prescrit une fois par semaine, car une prise quotidienne peut entraîner le décès.

• L’acide mycophénolique est administré comme mycophénolate mofétil ou sel sodique, est rapidement hydrolysé en MPA, métabolisé en MPAG inactif, excrété dans la bile, partiellement déconjugué par le cycle entérohépatique, puis éliminé dans les urines.

💡 Astuce mémo

Blocage de la prolifération lymphocytaire → immunosuppression

📖 5. Inhibiteurs ciblant l’activation lymphocytaire

★ À maîtriser

• 🔄 Le signal 1 comprend: stimulation du TCR par le peptide-CMH, augmentation du calcium intracellulaire, activation de la calcineurine, déphosphorylation et migration nucléaire de NFAT, synthèse d’IL-2 et de CD25

• La ciclosporine se lie à la cyclophiline et le tacrolimus se lie à FKBP12 ; les complexes inhibent la calcineurine, puis NFAT et la production d’IL-2.

• Les inhibiteurs de la calcineurine sont les médicaments de base de la prévention du rejet après transplantation, le tacrolimus étant le plus utilisé.

• La néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine est concentration-dépendante et résulte d’une vasoconstriction de l’artère rénale pouvant provoquer une insuffisance rénale aiguë.

• 🔄 Le signal 3 entraîne: fixation de l’IL-2 sur CD25, activation de mTOR, progression de G1 vers S, mitoses et expansion clonale

📌 Les inhibiteurs de mTOR, comme le sirolimus et l’évérolimus, sont moins puissants que les inhibiteurs de la calcineurine mais présentent une toxicité rénale moindre et peuvent les compléter ou remplacer l’acide mycophénolique.

• Les inhibiteurs de JAK bloquent la voie JAK/STAT en inhibant les tyrosine kinases associées aux récepteurs de cytokines, ce qui réduit simultanément des voies de prolifération et d’inflammation.

Compléments

📌 Les inhibiteurs de la calcineurine ont une forte variabilité pharmacocinétique et nécessitent un suivi thérapeutique pharmacologique, notamment en raison de leur métabolisme hépatique par CYP3A4 et CYP3A5 et de leurs interactions médicamenteuses.

• Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de JAK sont les infections, les événements cardiovasculaires majeurs, les thromboses et l’augmentation du risque de certains cancers.

💡 Astuce mémo

Signal 1 : calcineurine ; signal 3 : mTOR

📖 6. Biothérapies et anticorps monoclonaux

🔑 Notions clés & Définitions

• Biomédicament : Macromolécule produite par biosynthèse grâce aux biotechnologies, souvent constituée d’un mélange d’isoformes ou de glycoformes

★ À maîtriser

📌 Les anticorps monoclonaux thérapeutiques peuvent être entiers, chimériques, humanisés ou humains, mais aussi être utilisés sous forme de fragments Fab, de protéines de fusion en « -cept », d’anticorps bispécifiques ou d’anticorps conjugués.

• Les anticorps monoclonaux peuvent agir par neutralisation d’une cible soluble, antagonisme d’une cible membranaire, vectorisation vers une cible ou cytotoxicité directe, dépendante du complément, dépendante des anticorps ou dépendante de la phagocytose.

• Les anticorps monoclonaux sont administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, car leur administration orale entraînerait leur dégradation par l’acidité gastrique.

📌 L’immunogénicité des anticorps monoclonaux peut provoquer l’apparition d’anticorps anti-médicament, diminuant leur demi-vie et augmentant leur clairance.

Compléments

• Les suffixes « -omab », « -ximab », « -zumab » et « -umab » correspondent respectivement à des anticorps animaux, chimériques, humanisés et humains.

• Les anticorps monoclonaux ont généralement une demi-vie longue, pouvant atteindre 21 jours pour une IgG portant un Fc humain, tandis que les fragments Fab ont une demi-vie beaucoup plus courte.

💡 Astuce mémo

Un anticorps comme un missile : il reconnaît, neutralise ou détruit sa cible

📖 7. Asplénie et réponse immunitaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Vaccin conjugué : Associe un antigène polysaccharidique à une protéine porteuse afin d’améliorer la défense des personnes aspléniques.
• Lymphocyte B de la zone marginale : Exprime fortement CD21 et participe à la réponse T-indépendante contre les bactéries encapsulées.

📝 Points essentiels

📌 Après une splénectomie, une antibioprophylaxie par pénicilline orale quotidienne est recommandée pendant 2 ans chez l’adulte et 5 ans chez l’enfant, avec de l’érythromycine en cas d’allergie.

• Les vaccins ciblent trois bactéries encapsulées:
  • le pneumocoque
  • Haemophilus influenzae de type B
  • les méningocoques

📌 L’asplénie ne provoque pas de déficit immunitaire majeur, mais un déficit sélectif de la réponse IgM T-indépendante contre les bactéries encapsulées.

💡 Astuce mémo

Absence de rate → déficit sélectif en IgM → infections encapsulées

📖 8. Réponses immunitaires aux infections virales

🔑 Notions clés & Définitions

• Mononucléose infectieuse : La mononucléose infectieuse correspond à la primo-infection par le virus Epstein-Barr et ses symptômes sont plus fréquents et plus intenses lorsque l’infection survient après 15 ans.

★ À maîtriser

• Dans la mononucléose infectieuse, l’EBV infecte les lymphocytes B, active fortement les lymphocytes T CD8 dirigés contre les antigènes de la phase lytique, puis laisse persister le virus sous forme latente dans des lymphocytes B mémoires.

• Dans le VIH, une charge virale indétectable obtenue sous traitement en 3 à 6 mois supprime le risque de transmission et permet la récupération progressive des lymphocytes T CD4.

• Dans le VIH, la charge virale reflète la vitesse d’évolution et la contagiosité, tandis que le nombre de lymphocytes T CD4 indique la distance avant les complications opportunistes.

• Dans le VIH, les infections opportunistes majeures surviennent lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 devient inférieur à 200/mm3, tandis que les infections opportunistes mineures surviennent au-dessus de 200/mm3.

• Dans la COVID-19, les symptômes de la première semaine résultent principalement du virus, tandis que l’aggravation de la deuxième semaine résulte surtout de la réponse immunitaire inflammatoire.

Compléments

• Les formes sévères de COVID-19 peuvent être favorisées par un déficit de production ou d’activité de l’interféron de type 1, notamment par une mutation de la voie des TLR, ou par la présence d’auto-anticorps anti-interféron.

💡 Astuce mémo

VIH : disparition progressive des CD4 ; COVID : hyperactivation immunitaire

📖 9. Immunité et thérapies anti-tumorales

🔑 Notions clés & Définitions

• Immunosurveillance : Contrôle exercé par le système immunitaire sur l’apparition et l’élimination des cellules tumorales anormales.

• Immunoédition : Évolution clonale d’une tumeur sous la pression du système immunitaire, qui sélectionne les cellules tumorales devenues résistantes.

📝 Points essentiels

• 🔄 La réponse anti-tumorale suit quatre étapes:

  1. production d’antigènes tumoraux
  2. activation des lymphocytes T
  3. trafic et infiltration des lymphocytes T
  4. reconnaissance et destruction des cellules tumorales

• L’instabilité génétique favorise la production de néo-antigènes et augmente l’immunogénicité des tumeurs, notamment lorsque les mutations somatiques sont nombreuses.

• 🔄 La théorie des 3E comprend : (Robert Schreiber):

  1. l’élimination
  2. l’équilibre
  3. l’échappement

• Les anticorps inhibiteurs de checkpoint lèvent les freins imposés aux lymphocytes T et peuvent réactiver une réponse anti-tumorale spécifique.

💡 Astuce mémo

Élimination → équilibre → échappement

📖 10. Stratégies et toxicités de l’immunothérapie

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules CAR-T : Lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer une protéine chimérique reconnaissant un antigène tumoral natif, notamment CD19, sans restriction par le CMH.

★ À maîtriser

• L’association des inhibiteurs anti-PD1 à la chirurgie, avant et après l’intervention, peut réduire la taille tumorale avant l’opération et éliminer des cellules tumorales résiduelles après celle-ci.

📌 Les anticorps bispécifiques T Cell Engagers rapprochent un lymphocyte T de la cellule tumorale en reconnaissant CD3 d’un côté et un antigène tumoral de l’autre, tandis qu’un TCR recombinant reste limité par la restriction au CMH.

📌 Les inhibiteurs de checkpoint peuvent rompre la tolérance périphérique dans plusieurs organes, tandis que les anticorps bispécifiques provoquent surtout une activation T très intense et rapide avec syndrome de relargage cytokinique.

Compléments

• Un anticorps bispécifique active le CD3 du lymphocyte T et rapproche celui-ci de la cellule tumorale, ce qui déclenche une signalisation comparable à celle d’une synapse immunologique.

• Les principales toxicités des cellules CAR-T sont la déplétion B prolongée, le syndrome de relargage cytokinique, la neurotoxicité ICANS et, très rarement, des lymphomes T.

💡 Astuce mémo

Checkpoint : lever un frein ; CAR-T : ajouter un moteur.

📖 11. Tolérance immunitaire et ses acteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Tolérance immunitaire : Capacité du système immunitaire à ne pas répondre à certains antigènes spécifiques tout en conservant la possibilité de répondre à d’autres antigènes en présence de signaux de danger.

★ À maîtriser

📌 La tolérance centrale élimine principalement les lymphocytes T fortement autoréactifs dans le thymus et édite ou élimine les lymphocytes B autoréactifs dans la moelle osseuse, tandis que la tolérance périphérique contrôle les lymphocytes autoréactifs ayant échappé à cette sélection.

• La tolérance périphérique repose sur:

  • L’ignorance
  • Le privilège immunitaire
  • L’anergie
  • L’épuisement fonctionnel
  • L’immunosuppression active

• Les Tregs thymiques proviennent de lymphocytes T CD4 d’affinité intermédiaire pour les auto-antigènes sous l’influence de Foxp3, tandis que les Tregs périphériques apparaissent à partir de lymphocytes T CD4 naïfs activés en présence d’IL2 et de TGF-β.

• La tolérance digestive associe des barrières épithéliales, des cellules dendritiques tolérogènes, des Tregs périphériques et des IgA qui neutralisent les pathogènes tout en maintenant l’équilibre du microbiote.

Compléments

📌 Les Tregs inhibent les lymphocytes T effecteurs et rendent les cellules dendritiques tolérantes grâce à la déprivation d’IL2, à la production de TGF-β et à la libération de métabolites suppressifs comme l’adénosine.

💡 Astuce mémo

Effecteurs > régulateurs : auto-immunité ; régulateurs > effecteurs : tumeur.

📖 12. Inflammation, vaccination et équilibre immunitaire

★ À maîtriser

• 🔄 La réaction inflammatoire suit trois phases:

  1. Initiation vasculaire
  2. Amplification cellulaire
  3. Résolution et cicatrisation

• Les médiateurs inflammatoires provoquent une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire, l’expression de molécules d’adhésion et le recrutement successif des polynucléaires neutrophiles puis des monocytes.

• La résolution repose sur:

  • L’élimination des pathogènes, cellules mortes et débris
  • La restauration de l’intégrité vasculaire et la néovascularisation
  • Le remodelage tissulaire et la cicatrisation
  • Les cytokines anti-inflammatoires, antiprotéases et antiradicaux libres

📌 La vaccination expose à un risque d’immunopathologie post-vaccinale généralement moindre que l’immunopathologie provoquée par l’infection correspondante, de sorte que la décision repose sur un rapport bénéfices-risques.

Compléments

• La vaccination protège contre certaines infections, certains cancers viro-induits et certaines immunopathologies post-infectieuses.

💡 Astuce mémo

Initiation vasculaire → amplification cellulaire → résolution-cicatrisation.

📖 13. Bénéfices et risques de la vaccination

★ À maîtriser

• En France, la grippe provoque chaque année 2 à 8 millions de cas, 4 000 à 6 000 décès supplémentaires et 60 à 240 cas supplémentaires de syndrome de Guillain-Barré post-grippal.

📌 Le risque de la vaccination n’est généralement pas de déclencher une maladie auto-immune, mais de révéler une maladie qui se serait déclenchée sous l’effet d’un autre signal de danger, comme une infection ou une exposition solaire.

📌 Le calcul bénéfice-risque est en faveur de la vaccination lorsque la maladie ciblée est suffisamment fréquente et sévère pour que ses risques dépassent ceux des effets indésirables vaccinaux.

• La vaccination procure un bénéfice collectif par l’immunité collective, notamment lorsque les professionnels de santé et les proches des nouveau-nés, des immunodéprimés, des personnes âgées ou des femmes enceintes sont vaccinés.

Compléments

• Dans les pays où la vaccination est mise en place, la morbidité et la mortalité des maladies infectieuses diminuent fortement sans disparaître totalement.

💡 Astuce mémo

Maladie infectieuse fréquente et sévère ≠ risque vaccinal rare

📖 14. Types de vaccins et réponse immunitaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Adjuvant : Substance qui renforce l’activation de l’immunité innée, prolonge l’inflammation et améliore la réponse immunitaire adaptative au vaccin.
• Vaccin à ARNm : Séquence d’ARN délivrée dans les cellules, qui produisent transitoirement une protéine virale présentée au système immunitaire sans modification du génome.

📝 Points essentiels

• Une réponse immunitaire adaptative complète nécessite l’association d’un antigène non-soi et de signaux de danger qui activent l’immunité innée.

📌 Les vaccins vivants atténués induisent généralement une réponse humorale et cellulaire plus complète que les vaccins inactivés, mais ils exposent à un risque de retour à la virulence ou de transmission chez les personnes immunodéprimées.

• Lors d’un premier contact vaccinal, les lymphocytes B produisent d’abord des IgM, puis des anticorps d’autres classes, tandis qu’un rappel active rapidement les cellules B mémoires et augmente surtout la production d’IgG, d’IgA et d’IgE.

💡 Astuce mémo

Antigène + danger inflammatoire → réponse adaptative

📖 15. Effets indésirables et applications futures

🔑 Notions clés & Définitions

• Résilience immune : Capacité d’un organisme à produire une réponse efficace contre les agents pathogènes sans tendance à une inflammation exagérée.

★ À maîtriser

• Le syndrome de Guillain-Barré est une polyradiculonévrite inflammatoire aiguë auto-immune avec démyélinisation segmentaire multifocale, dont l’incidence annuelle est d’environ 1 à 2 cas pour 100 000 personnes.

• Le vaccin contre l’hépatite B n’est pas associé à une augmentation de la sclérose en plaques après l’analyse de cohortes suffisamment larges.

📌 Dans la dengue, les anticorps dirigés contre un sérotype peuvent faciliter l’infection par un autre sérotype au lieu de le neutraliser, phénomène appelé antibody-dependent enhancement.

• Le papillomavirus humain expose environ 80 % des hommes et des femmes sexuellement actifs à une infection au moins une fois au cours de leur vie, et la vaccination contre le HPV prévient plusieurs cancers associés à cette infection.

Compléments

• En France, 51 cas de narcolepsie ont été attribués à la vaccination contre H1N1, dont 47 après le vaccin Pandemrix® et 4 après un autre vaccin H1N1.

💡 Astuce mémo

Surveillance → bénéfice-risque → adaptation vaccinale

📖 16. Organisation et structure du système HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• Molécule HLA-I : Dimère formé d’une chaîne lourde alpha glycosylée à trois domaines extracellulaires et d’une β2-microglobuline ; les domaines alpha-1 et alpha-2 forment le site de liaison du peptide.
• Molécule HLA-II : Dimère composé d’une chaîne alpha et d’une chaîne bêta, dont les domaines alpha-1 et bêta-1 forment ensemble le site de liaison du peptide antigénique.

📝 Points essentiels

• Le système HLA correspond au complexe majeur d’histocompatibilité humain, situé sur le chromosome 6 et organisé en trois régions : HLA-I, HLA-II et HLA-III.

• Les molécules HLA-I classiques sont HLA-A, HLA-B et HLA-C, tandis que les molécules HLA-II majeures sont HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR.

💡 Astuce mémo

HLA-I présente surtout l’endogène aux CD8, HLA-II l’exogène aux CD4

📖 17. Présentation antigénique par le système HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• Cross-présentation : Présentation par les cellules dendritiques d’antigènes exogènes internalisés sur HLA-I, ce qui autorise l’activation des lymphocytes T CD8.

★ À maîtriser

📌 HLA-I présente principalement des peptides endogènes aux lymphocytes T CD8, tandis que HLA-II présente principalement des peptides exogènes aux lymphocytes T CD4.

• 🔄 L’apprêtement HLA-I suit plusieurs étapes:

  1. Ubiquitination des protéines cytosoliques
  2. Dégradation par le protéasome
  3. Transport des peptides par TAP1 et TAP2 vers le réticulum endoplasmique
  4. Chargement sur HLA-I
  5. Acheminement vers la surface par l’appareil de Golgi

• 🔄 L’apprêtement HLA-II implique plusieurs étapes:

  1. Internalisation de peptides exogènes
  2. Dégradation lysosomale
  3. Remplacement du peptide CLIP par un peptide antigénique grâce à HLA-DM
  4. Expression du complexe HLA-II-peptide à la surface

Compléments

• Les peptides présentés par HLA-II mesurent généralement entre 12 et 24 acides aminés, tandis que ceux présentés par HLA-I mesurent en moyenne 9 acides aminés.

💡 Astuce mémo

Cytosol → protéasome → TAP → réticulum pour HLA-I ; endosome → lysosome → HLA-II

📖 18. Polymorphisme et compatibilité HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• Répertoire T : Ensemble des spécificités antigéniques différentes portées par les TCR.
• Activation lymphocytaire : Processus par lequel la reconnaissance d’un antigène présenté par le CMH fait passer un lymphocyte T naïf vers un état activé.
• Antigène : Toute structure moléculaire spécifiquement reconnue par le système immunitaire et pouvant induire une réponse immunitaire ou une tolérance spécifique.

📝 Points essentiels

📌 Le polymorphisme HLA augmente la diversité des peptides pouvant être présentés dans une population et améliore ainsi la résistance collective aux nouveaux pathogènes.

• La diversité des TCR est générée par le réarrangement somatique V(D)J, catalysé par RAG1 et RAG2, avec un réarrangement D-J puis V-DJ pour les chaînes β ou δ et un réarrangement V-J pour les chaînes α ou γ.

• Les niveaux de diversité du TCR sont:

  • Diversité combinatoire
  • Diversité jonctionnelle
  • Diversité d’appariement des deux chaînes

• La sélection thymique fait progresser les thymocytes des stades doubles négatifs DN, puis doubles positifs DP CD4+CD8+, jusqu’au stade simple positif SP CD4+ ou CD8+.

📌 La sélection positive conserve les thymocytes dont le TCR reconnaît suffisamment le CMH du soi, tandis que la sélection négative élimine ceux dont le TCR reconnaît avec une trop forte affinité les complexes CMH-peptide du soi.

• Les trois signaux de l’activation T sont:
  • TCR avec CMH-peptide
  • Co-stimulation par CD28 et CD80/86
  • Cytokines, notamment IL-2

📌 La reconnaissance du TCR en l’absence de co-stimulation entraîne une anergie, c’est-à-dire un état hypo-fonctionnel participant à la tolérance périphérique.

• La signalisation du TCR suit la cascade TCR-CD3, phosphorylation des ITAM par Lck, recrutement de ZAP70, activation de LAT, puis activation de PLCγ et des facteurs de transcription NFAT, NF-κB et AP-1.

📌 Les lymphocytes T CD4 reconnaissent les antigènes présentés par le CMH de classe II, tandis que les lymphocytes T CD8 reconnaissent ceux présentés par le CMH de classe I.

• Après activation, la réponse T suit la séquence activation, expansion clonale, contraction par apoptose, puis maintien d’un compartiment mémoire réactivable.

• Les lymphocytes T CD8 tuent les cellules cibles par dégranulation polarisée, avec libération de perforine et de granzymes au niveau de la synapse immunologique.

📌 L’antigénicité est la capacité d’une structure à être reconnue par le système immunitaire, tandis que l’immunogénicité est sa capacité à induire une réponse immunitaire.

📌 Un épitope est la plus petite zone d’un antigène spécifiquement reconnue, tandis qu’un paratope est le site de liaison de l’immunoglobuline ou du TCR à cet épitope.

💡 Astuce mémo

Diversité HLA → présentation diversifiée des peptides → meilleure survie collective

📊 Tableaux de synthèse

Immunité innée et adaptative

Principales cibles des immunosuppresseurs