Fiche de révision : Pharmacodynamie et facteurs d’action

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacologie
2. Voies d’administration
3. Pharmacocinétique qualitative et quantitative
4. Cibles et médiateurs pharmacodynamiques
5. Cytokines et neurotransmetteurs
6. Systèmes nerveux autonome
7. Systèmes dopaminergique et sérotoninergique
8. Systèmes histaminergique et acidaminergique
9. Facteurs physiologiques et pathologiques
10. Facteurs génétiques et environnementaux
11. Effets indésirables des médicaments
12. Effets indésirables et pharmacovigilance
13. Iatrogénie médicamenteuse
14. Pharmacodépendance et addictovigilance
15. Intoxications médicamenteuses
16. Interactions médicamenteuses
17. Marge thérapeutique étroite

📖 1. Fondements de la pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Science qui étudie les interactions entre les substances chimiques naturelles ou synthétiques et les systèmes biologiques dans un but thérapeutique.

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie l’action de l’organisme sur le médicament, tandis que la pharmacodynamie étudie l’action du médicament sur l’organisme.

📌 Une classe thérapeutique regroupe les médicaments selon les pathologies traitées, tandis qu’une classe pharmacologique les regroupe selon leur mécanisme d’action.

Compléments

• L’objectif de la pharmacologie appliquée à la dispensation est d’étudier le mécanisme d’action, les indications, les effets indésirables, les contre-indications et les interactions médicamenteuses afin d’analyser l’ordonnance et de délivrer le médicament avec les conseils appropriés.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : organisme → médicament ; pharmacodynamie : médicament → organisme

📖 2. Voies d’administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Voies parentérales : Introduisent le médicament directement dans un liquide extracellulaire par effraction.

📝 Points essentiels

• Les principales voies parentérales sont:

  • intraveineuse
  • intramusculaire
  • sous-cutanée
  • intra-artérielle
  • intradermique
  • intra-articulaire
  • intrathécale ou intrarachidienne spinale

• Les voies parentérales permettent une activité thérapeutique rapide, entre 20 et 45 secondes, car elles ne comportent ni libération ni phase d’absorption.

📌 La voie orale est simple et peu coûteuse, mais elle expose à un effet de premier passage hépatique et ne convient pas aux patients inconscients ou ayant des troubles de déglutition.

• Par voie pulmonaire, les particules de diamètre supérieur à 3 μm ont un effet local bronchique, tandis que les particules de diamètre inférieur à 3 μm peuvent atteindre les alvéoles et produire un effet systémique.

📖 3. Pharmacocinétique qualitative et quantitative

🔑 Notions clés & Définitions

• Libération : Mise en solution du principe actif à partir d’une forme galénique solide afin d’obtenir une forme résorbable.
• Biodisponibilité : Part du médicament administrée qui atteint la circulation générale ainsi que la vitesse à laquelle elle l’atteint, exprimée en pourcentage.
• Volume de distribution : Volume fictif dans lequel la totalité du médicament se distribuerait à la même concentration que dans le plasma.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié.

★ À maîtriser

• 🔄 La séquence du devenir du médicament est:
  1. libération
  2. absorption
  3. distribution
  4. métabolisme
  5. excrétion

📌 La diffusion passive suit le gradient de concentration sans dépense d’énergie et sans saturation, tandis que le transport actif utilise des transporteurs spécifiques, consomme de l’ATP et est saturable.

📌 La forme libre du médicament est active et diffusible, tandis que la forme liée aux protéines plasmatiques est inactive et constitue une forme de stockage.

📐 Formule - La clairance totale vérifie $Cl_T = Cl_r + Cl_h + Cl_{autres\ tissus}$.

Compléments

📌 Un médicament est considéré comme entièrement éliminé au bout de 5 à 7 demi-vies.

💡 Astuce mémo

L-ADME : Libération, Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion

📖 4. Cibles et médiateurs pharmacodynamiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Protéine située dans ou sur une cellule cible, capable de reconnaître et de fixer spécifiquement un ligand.
• Neurotransmetteurs : Molécules synthétisées par les neurones et libérées au niveau des synapses pour transmettre rapidement et brièvement des messages entre neurones ou des neurones aux muscles.

★ À maîtriser

• Les principes actifs à action non spécifique agissent par leurs propriétés physiques ou chimiques, tandis que les principes actifs à action spécifique interagissent avec une cible moléculaire.

• Un ligand endogène est une molécule physiologique produite par l’organisme, tandis qu’un ligand exogène est apporté de l’extérieur et peut imiter le ligand endogène.

• Un ligand agoniste active son récepteur et induit un effet pharmacologique, tandis qu’un ligand antagoniste se lie au récepteur et bloque l’effet.

• Les principaux types de récepteurs membranaires sont:

  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs à activité enzymatique
  • les récepteurs à canal ionique

Compléments

• Les principaux neurotransmetteurs sont:
  • l’acétylcholine
  • la dopamine
  • la noradrénaline
  • l’adrénaline
  • la sérotonine
  • l’histamine
  • le glutamate
  • l’acide gamma-aminobutyrique

💡 Astuce mémo

Ligand agoniste : active le récepteur ; ligand antagoniste : bloque son effet

📖 5. Cytokines et neurotransmetteurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Cytokines : Protéines ou glycoprotéines produites par des cellules éparses, agissant près de leur site de synthèse avec un délai court.

📝 Points essentiels

📌 L’effet paracrine agit sur une cellule cible voisine de la cellule sécrétrice, tandis que l’effet autocrine agit sur la cellule sécrétrice elle-même.

📌 Les cytokines recombinantes reproduisent l’action de la cytokine native, tandis que les anti-cytokines s’opposent à sa synthèse, sa sécrétion ou ses effets.

• 🔄 Le cycle de vie d’un neurotransmetteur comprend: la synthèse et le stockage vésiculaire, la libération dans la fente synaptique, la fixation aux récepteurs, l’inactivation par dégradation enzymatique ou recapture présynaptique

📌 Un agoniste direct active le récepteur du neurotransmetteur, un antagoniste direct le bloque, un agoniste indirect augmente la quantité disponible et un antagoniste indirect la diminue.

💡 Astuce mémo

Cytokines : action locale ; neurotransmetteurs : transmission synaptique rapide

📖 6. Systèmes nerveux autonome

🔑 Notions clés & Définitions

• Système nerveux autonome : Régule involontairement les organes internes, notamment les vaisseaux, le tube digestif, le cœur, les poumons, les pupilles et les glandes salivaires.

📝 Points essentiels

📌 Le système parasympathique est activé pendant le repos et la relaxation, tandis que le système sympathique est activé pendant l’activité, le stress ou la fuite.

• Le système parasympathique, ou cholinergique, utilise l’acétylcholine, tandis que le système sympathique, ou adrénergique, utilise principalement la noradrénaline et l’adrénaline.

• L’acétylcholine agit sur des récepteurs muscariniques couplés aux protéines G et sur des récepteurs nicotiniques canaux perméables aux ions sodium.

📌 Les médicaments cholinergiques peuvent activer les récepteurs de l’acétylcholine ou inhiber l’acétylcholinestérase, tandis que les médicaments anticholinergiques bloquent ces récepteurs.

📌 Les médicaments adrénergiques agonistes stimulent les récepteurs α et/ou β, tandis que les médicaments antagonistes α-bloquants et β-bloquants inhibent leurs effets.

💡 Astuce mémo

Parasympathique : repos et digestion ; sympathique : stress, fuite, combat

📖 7. Systèmes dopaminergique et sérotoninergique

★ À maîtriser

• La dopamine agit sur cinq récepteurs couplés aux protéines G, D1 à D5, situés dans le système nerveux central, et traverse difficilement la barrière hémato-encéphalique.

📌 Les agonistes dopaminergiques directs stimulent les récepteurs, tandis que les agonistes indirects augmentent la dopamine en bloquant sa recapture ou la MAO.

• Les familles sérotoninergiques comprennent:
  • 5HT1
  • 5HT2
  • 5HT3
  • 5HT4
  • 5HT5
  • 5HT6
  • 5HT7

📌 Les agonistes sérotoninergiques directs stimulent les récepteurs, tandis que les agonistes indirects bloquent SERT ou la MAO et que les antagonistes 5HT3 sont utilisés comme antiémétiques.

Compléments

• La dopamine est dégradée dans la fente synaptique par la MAO et la COMT, et une partie est recapturée au niveau présynaptique.

• Les antagonistes dopaminergiques, appelés neuroleptiques, sont utilisés notamment dans la schizophrénie, et certains antiémétiques bloquent également les effets dopaminergiques.

💡 Astuce mémo

Récepteur → recapture ou dégradation → modulation médicamenteuse

📖 8. Systèmes histaminergique et acidaminergique

★ À maîtriser

• Le système histaminergique comprend quatre récepteurs couplés aux protéines G, H1, H2, H3 et H4 ; H1 est notamment présent sur les muscles lisses et H2 sur l’estomac.

• L’histamine stimule l’éveil au niveau central, augmente la sécrétion acide gastrique, contracte les bronches et dilate les vaisseaux, participant aux symptômes allergiques.

• Les antagonistes H1 sont utilisés comme antiallergiques, tandis que les antagonistes H2 traitent notamment les ulcères gastriques et les œsophagites.

• Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, tandis que le glutamate en est le principal neurotransmetteur excitateur.

Compléments

• Les benzodiazépines facilitent la transmission gabaergique, tandis que le glutamate participe à l’apprentissage et à la mémoire à court et à long terme.

💡 Astuce mémo

GABA inhibe ; glutamate excite

📖 9. Facteurs physiologiques et pathologiques

★ À maîtriser

• Chez l’enfant, l’immaturité du rein, du foie, de l’intestin et des systèmes enzymatiques hépatiques, ainsi que la croissance rapide, expliquent une variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique.

• Une personne est considérée comme âgée au-delà de 65 ans, et 40 % des personnes de plus de 75 ans prennent au moins cinq médicaments.

• Chez la personne âgée, la diminution de la clairance rénale ralentit l’élimination, la baisse de l’activité hépatique diminue le métabolisme et les modifications digestives peuvent réduire la biodisponibilité.

📌 Un effet tératogène provoque des malformations congénitales surtout au premier trimestre, tandis qu’un effet fœto-toxique survient surtout aux deuxième et troisième trimestres sans effet malformatif.

Compléments

📌 À partir de 12 ans, les paramètres pharmacologiques sont considérés comme alignés sur ceux des adultes.

💡 Astuce mémo

Vieillissement ou insuffisance organique → modification de l’exposition au médicament

📖 10. Facteurs génétiques et environnementaux

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Étudie les caractéristiques génétiques qui participent à la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacologique ou toxique aux médicaments.

★ À maîtriser

• Un polymorphisme génétique correspond à la coexistence de plusieurs allèles d’un même gène, tandis qu’une mutation peut conduire à une pathologie.

• Les polymorphismes des cytochromes P450 peuvent rendre un patient métaboliseur lent, intermédiaire ou rapide, avec un risque d’effets indésirables chez les métaboliseurs lents et d’inefficacité chez les rapides.

• Les repas lourds retardent l’absorption, les graisses augmentent l’absorption des principes actifs lipophiles et le calcium du lait diminue l’absorption de certains médicaments par chélation.

• La consommation aiguë d’alcool inhibe les enzymes, tandis que la consommation chronique les induit.

• Le tabac est un inducteur enzymatique et la nicotine peut s’opposer aux benzodiazépines, aux bêtabloquants et augmenter le risque de thrombose avec les pilules œstroprogestatives.

Compléments

📌 Le jus de pamplemousse inhibe certaines enzymes et diminue le métabolisme de médicaments comme les statines, ce qui augmente le risque d’effets secondaires.

💡 Astuce mémo

Polymorphisme, alimentation ou habitudes → variation pharmacocinétique ou pharmacodynamique

📖 11. Effets indésirables des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet indésirable : Réaction nocive et non voulue survenant à une posologie ne dépassant pas les posologies maximales recommandées.
• Effet indésirable grave : Un effet indésirable grave entraîne notamment le décès, la mise en jeu du pronostic vital, une hospitalisation, une incapacité significative, des séquelles ou une malformation congénitale.

★ À maîtriser

📌 Un effet dose-dépendant est généralement commun, lié à l’effet pharmacologique et prédictible, tandis qu’un effet non dose-dépendant est rare, lié à la sensibilité individuelle et imprévisible.

• Les fréquences des effets indésirables sont très fréquent à partir de 1/10, fréquent de 1/100 à moins de 1/10, peu fréquent de 1/1000 à moins de 1/100, rare de 1/10 000 à moins de 1/1000 et très rare sous 1/10 000.

Compléments

• La photosensibilisation médicamenteuse est une réaction cutanée anormalement exagérée à l’exposition solaire liée à la prise d’un médicament, notamment certains anti-inflammatoires topiques et antibiotiques.

• Le syndrome sérotoninergique correspond à un excès de sérotonine dans le système nerveux central et peut provoquer une hyperthermie, des troubles musculaires, une hypersudation et une dérégulation de la pression artérielle.

• L’effet antabuse survient lors de l’association d’une substance active et d’alcool et se manifeste notamment par des rougeurs, une vasodilatation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des sueurs abondantes.

💡 Astuce mémo

Effet dose-dépendant prédictible ≠ effet non dose-dépendant imprévisible

📖 12. Effets indésirables et pharmacovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet antabuse : Survenue lors de la prise concomitante d’une substance active et d’alcool, avec rougissement, vasodilatation, céphalées, nausées, vomissements, sueurs abondantes et diarrhées.
• Syndrome de Reye : Atteinte cérébrale pouvant entraîner de graves conséquences sur le foie et le cerveau.

★ À maîtriser

• Les facteurs individuels comprennent:
  • les variations génétiques
  • l’état physiologique
  • l’état pathologique

📌 Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, l’élimination diminuée des médicaments augmente le risque de surdosage et de toxicité, ce qui peut nécessiter une adaptation posologique ou l’arrêt de certains médicaments.

📌 Une association de médicaments ayant un effet commun peut majorer les effets, tandis qu’une association de médicaments ayant des effets antagonistes peut les atténuer.

• Les pharmaciens et les préparateurs peuvent signaler les effets indésirables rencontrés par les patients au système de pharmacovigilance.

Compléments

📌 Le syndrome parkinsonien mime la maladie de Parkinson et se manifeste par une akinésie, une rigidité et des tremblements, notamment après l’utilisation de neuroleptiques, de neuroleptiques cachés comme le métoclopramide et la métopimazine, ou l’arrêt brutal d’un antidépresseur.

• Le métoprolidazole est particulièrement associé à l’effet antabuse, qui peut apparaître de quelques minutes à quelques heures après l’association avec l’alcool.

• Les pictogrammes concernent:

  • la femme enceinte
  • la conduite
  • le soleil

📌 Les AINS sont conseillés au cours d’un repas car ils peuvent favoriser l’ulcère digestif, tandis qu’un médicament photosensibilisant est déconseillé en période de fort ensoleillement.

💡 Astuce mémo

Facteur individuel ou médicamenteux → effet indésirable

📖 13. Iatrogénie médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• Iatrogénie : Tout événement indésirable résultant de la prise d’un ou plusieurs médicaments ou d’un acte médical.

★ À maîtriser

📌 La plupart des risques iatrogéniques sont évitables par prévention des erreurs de prise, des interactions médicamenteuses et des interactions avec l’alimentation, tandis que certains sont inévitables lorsqu’ils sont liés au médicament lui-même ou à une allergie.

Compléments

• Les facteurs de risque comprennent: la multiplicité des intervenants sans coordination, les prescriptions incohérentes, le nomadisme médical, les erreurs, les interactions, les contrefaçons, l’automédication, la physiologie et les pathologies, les troubles cognitifs

💡 Astuce mémo

Évitable par erreur ou interaction, inévitable par allergie ou effet propre

📖 14. Pharmacodépendance et addictovigilance

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodépendance : Ensemble de phénomènes psychiques et physiques qui rendent certains médicaments indispensables à l’équilibre physiologique du patient après un temps d’utilisation variable.

★ À maîtriser

• La pharmacodépendance peut apparaître après un mésusage, défini comme une utilisation excessive et volontaire continue ou périodique, ou après un usage détourné à des fins récréatives, lucratives ou criminelles.

• La dépendance psychique correspond au désir irrépressible de répéter les prises pour retrouver les sensations liées au produit, tandis que la dépendance physique entraîne des troubles lorsque la substance est suspendue.

• Le rebond correspond à l’exacerbation des symptômes préexistants à l’arrêt du médicament, tandis que le syndrome de sevrage correspond à l’apparition de nouveaux symptômes.

• Les durées maximales de prescription sont de 6 mois pour la prégabaline, 12 semaines pour les anxiolytiques, le tramadol, la codéine, la dihydrocodéine et l’hydroxyzine, 4 semaines pour les hypnotiques, et 14 ou 28 jours pour les stupéfiants avec délivrance à l’unité.

Compléments

• Les médicaments impliqués comprennent:

  • les benzodiazépines
  • les antalgiques de palier 2
  • les antalgiques de palier 1
  • la prégabaline
  • les hypnotiques

• Les pharmaciens et les préparateurs peuvent détecter et déclarer les abus, mésusages et pharmacodépendances au système d’addictovigilance.

💡 Astuce mémo

Rebond : symptômes amplifiés ; sevrage : nouveaux symptômes

📖 15. Intoxications médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Intoxication médicamenteuse : Ensemble des troubles de l’organisme consécutifs à l’utilisation d’un médicament à des doses dépassant la dose maximale recommandée.

📝 Points essentiels

• Les origines comprennent:

  • l’intoxication accidentelle domestique
  • l’erreur
  • l’interaction
  • le suicide
  • la toxicomanie
  • l’empoisonnement

• Les signes neurologiques et respiratoires comprennent:

  • les mouvements anormaux
  • les convulsions
  • le coma
  • la pneumopathie d’inhalation
  • l’obstruction des voies aériennes supérieures
  • la détresse respiratoire

• Les signes cardiovasculaires d’une intoxication comprennent un état de choc ou un collapsus avec les digitaliques ou les dérivés de la quinidine, des troubles du rythme avec les antiarythmiques ou le lithium, et une hémorragie lors d’un surdosage anticoagulant.

• La prise en charge d’une intoxication médicamenteuse comprend l’appel au 15 ou au centre antipoison, le maintien des fonctions vitales et le traitement symptomatique, puis la recherche du médicament en cause.

• Les traitements comprennent:

  • le traitement évacuateur
  • le traitement épurateur
  • l’antidote

• Les antidotes cités sont:

  • le charbon activé
  • la N-acétylcystéine
  • le flumazénil
  • la naloxone
  • la vitamine K
  • l’idarucizumab

💡 Astuce mémo

Alerter, maintenir les fonctions vitales, identifier, limiter l’absorption, épurer, antidoter

📖 16. Interactions médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction médicamenteuse : Vidal, 2021 - Survenue lorsqu’une substance médicamenteuse ou non modifie l’effet d’un ou plusieurs principes actifs présents au même moment dans l’organisme.
• Interaction galénique : Incompatibilité physicochimique, notamment lors du mélange de médicaments injectables dans une même perfusion, pouvant entraîner la formation d’un précipité.

📝 Points essentiels

📌 Une interaction délétère doit avoir une manifestation clinique significative pouvant provoquer ou majorer des effets indésirables ou réduire l’efficacité attendue du traitement.

• Les quatre niveaux sont (ANSM, 2021):
  • l’association contre-indiquée
  • l’association déconseillée
  • l’association avec précaution d’emploi
  • l’association à prendre en compte

📌 La synergie additive cumule les effets de deux médicaments, la synergie renforçatrice produit un effet supérieur à leur somme, la potentialisation augmente l’action d’un seul des deux, et l’antagonisme diminue ou annule les effets.

• Les interactions pharmacocinétiques peuvent survenir lors de l’absorption, de la distribution, du métabolisme ou de l’élimination et modifier la concentration plasmatique ou la forme libre du médicament.

📌 L’inhibition enzymatique diminue rapidement le nombre d’enzymes capables de métaboliser les médicaments et peut augmenter leur concentration plasmatique, tandis que l’induction enzymatique augmente lentement et durablement le nombre d’enzymes et peut diminuer cette concentration.

• Les interactions pharmacodynamiques peuvent augmenter les effets par synergie ou les diminuer par antagonisme, sur un même récepteur, un même système par des voies différentes ou des systèmes différents.

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination

📖 17. Marge thérapeutique étroite

🔑 Notions clés & Définitions

• Marge thérapeutique : Intervalle entre la concentration plasmatique thérapeutique et la concentration plasmatique toxique.

★ À maîtriser

📌 Les médicaments à marge thérapeutique étroite sont très sensibles aux interactions, car une faible augmentation de leur concentration peut atteindre la dose toxique et une faible diminution peut atteindre la dose inefficace.

📌 Les médicaments à marge thérapeutique étroite nécessitent une surveillance étroite avec des dosages sanguins et une adaptation de la posologie si nécessaire.

Compléments

• Les classes citées comprennent:
  • les anticonvulsivants
  • les antivitamines K
  • le lithium
  • les hormones thyroïdiennes
  • les immunosuppresseurs
  • les digitaliques

💡 Astuce mémo

Petite hausse : toxicité ; petite baisse : inefficacité

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des voies d’administration

Systèmes autonomes