Fiche de révision : Pharmacologie des anticoagulants

📋 Plan du Cours

1. Hémostase et coagulation
2. Classification des anticoagulants
3. Anticoagulants oraux directs
4. Indications et surveillance des AOD
5. Héparines et analogues
6. Risques et surveillance des héparines
7. Antivitamines K
8. Pharmacocinétique et suivi des AVK
9. Relais et complications des AVK
10. Contre-indications et antidotes

📖 1. Hémostase et coagulation

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémostase : Ensemble des mécanismes naturels qui arrêtent un saignement après une lésion vasculaire.
• Fibrinolyse : Processus de dissolution du caillot par la plasmine, qui dégrade la fibrine en fragments solubles.

📝 Points essentiels

• 🔄 L’hémostase comprend successivement:

  1. l’hémostase primaire
  2. la coagulation plasmatique
  3. la fibrinolyse

• Lors de l’hémostase primaire, le facteur von Willebrand favorise l’adhérence plaquettaire via GPIb-IX-V, le collagène se fixe à GPIa-IIa, puis GPIIb-IIIa fixe le fibrinogène qui relie les plaquettes activées.

• La coagulation transforme la prothrombine en thrombine par les voies extrinsèque ou intrinsèque, puis la thrombine transforme le fibrinogène en fibrine et amplifie la cascade.

💡 Astuce mémo

Hémostase primaire → coagulation → fibrinolyse

📖 2. Classification des anticoagulants

📝 Points essentiels

📌 Les anticoagulants comprennent les AOD, les héparines et les AVK, qui inhibent respectivement directement la thrombine ou le facteur Xa, activent l’antithrombine, ou bloquent la régénération de la vitamine K.

💡 Astuce mémo

AOD rapides sans suivi systématique, AVK progressifs avec INR

📖 3. Anticoagulants oraux directs

★ À maîtriser

📌 Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine, ou anti-IIa, tandis que le rivaroxaban, l’apixaban et l’édoxaban sont des inhibiteurs directs du facteur Xa.

• Les AOD sont administrés par voie orale, ont une action rapide sans chevauchement anticoagulant initial, présentent moins d’interactions médicamenteuses et alimentaires que les AVK et ne nécessitent pas de surveillance biologique systématique.

Compléments

• L’édoxaban possède une AMM européenne mais n’est pas commercialisé en France à ce jour.

💡 Astuce mémo

Dabigatran = IIa ; rivaroxaban, apixaban, édoxaban = Xa

📖 4. Indications et surveillance des AOD

★ À maîtriser

• Les principales indications des AOD sont: la prévention de la thrombose veineuse profonde après prothèse totale de hanche ou de genou, la prévention des événements thromboemboliques de la fibrillation atriale non valvulaire, le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, la prévention des récidives de maladie thromboembolique veineuse

📌 Tous les AOD ont une élimination partiellement rénale, ce qui expose à une accumulation en cas d’insuffisance rénale et peut nécessiter une adaptation posologique.

• Les tests standards d’hémostase, notamment le TP, le TCA et l’INR, ne permettent pas d’évaluer correctement l’activité des AOD.

Compléments

• La demi-vie des AOD est généralement comprise entre 5 et 14 heures, ce qui justifie une prise biquotidienne du dabigatran et de l’apixaban.

• En cas d’hémorragie ou de suspicion de surdosage, le dabigatran peut être évalué par le test Hemoclot thrombin inhibitor et les inhibiteurs du facteur Xa par un dosage spécifique de l’activité anti-Xa.

💡 Astuce mémo

Demi-vie courte et élimination rénale → risque d’accumulation

📖 5. Héparines et analogues

🔑 Notions clés & Définitions

• Héparine non fractionnée : Potentialise l’effet de l’antithrombine sur la thrombine et le facteur Xa.

★ À maîtriser

📌 Les HBPM ont une activité anticoagulante majoritairement anti-Xa avec une activité anti-IIa moins marquée, tandis que le fondaparinux inhibe spécifiquement le facteur Xa via l’antithrombine.

• Les héparines sont utilisées en prévention des thromboses veineuses, dans le traitement initial de la maladie thromboembolique veineuse et dans la phase aiguë des syndromes coronariens aigus.

Compléments

• L’HNF est éliminée principalement par les cellules endothéliales et les macrophages, tandis que les HBPM et le fondaparinux sont éliminés par voie rénale.

💡 Astuce mémo

HNF : IIa et Xa ; HBPM : surtout Xa ; fondaparinux : Xa spécifique

📖 6. Risques et surveillance des héparines

🔑 Notions clés & Définitions

• Thrombopénie induite par l’héparine : Résulte d’anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF4, provoquant une activation plaquettaire paradoxale et un risque accru de thrombose.

★ À maîtriser

📌 La TIH de type 1 est bénigne et transitoire, tandis que la TIH de type 2 est immuno-allergique, plus sévère et survient généralement entre 5 et 14 jours après l’exposition.

📌 En cas d’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, l’HNF est privilégiée et les HBPM ainsi que le fondaparinux sont contre-indiqués.

📐 Formule — En traitement curatif par HNF, l’objectif du TCA est de $1{,}5\ à\ 2{,}5$ fois la valeur témoin et l’objectif de l’activité anti-Xa est de $0{,}3\ à\ 0{,}7\ \mathrm{UI/mL}$.

Compléments

📌 Le diagnostic de TIH repose notamment sur une chute plaquettaire d’au moins 30 % par rapport à la valeur initiale et la détection d’anticorps anti-PF4.

💡 Astuce mémo

Injection → surveillance anti-Xa ou TCA → contrôle des plaquettes

📖 7. Antivitamines K

🔑 Notions clés & Définitions

• Antivitamines K : Inhibent indirectement la synthèse hépatique des facteurs II, VII, IX et X ainsi que des protéines C et S en bloquant la régénération de la vitamine K active.

📝 Points essentiels

• Les principaux AVK utilisés en France sont la fluindione, l’acénocoumarol et la warfarine, tous administrés par voie orale.

• L’effet anticoagulant des AVK devient significatif après 36 à 72 heures et l’effet clinique peut débuter à partir du troisième jour de traitement.

• Les AVK sont indiqués dans le traitement et la prévention des thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires, la prévention des événements thromboemboliques de la fibrillation atriale ou d’une valve mécanique, et certaines complications post-infarctus.

💡 Astuce mémo

Blocage de la vitamine K → baisse des facteurs II, VII, IX et X

📖 8. Pharmacocinétique et suivi des AVK

★ À maîtriser

📌 La surveillance des AVK repose sur l’INR, avec un objectif généralement compris entre 2 et 3 pendant au moins 70 % du temps.

• Les interactions des AVK concernent: les AINS, les antibiotiques, les inhibiteurs du CYP2C9, les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, les aliments riches en vitamine K, l’alcool

Compléments

• La warfarine est liée aux protéines plasmatiques à environ 97 %, possède une demi-vie de 35 à 45 heures et présente une variabilité liée notamment au polymorphisme du CYP2C9.

• L’acénocoumarol a une biodisponibilité de 60 %, une liaison protéique d’environ 35 %, une demi-vie de 9 heures et une élimination majoritairement rénale.

💡 Astuce mémo

AVK à effet lent et INR obligatoire, contrairement aux AOD

📖 9. Relais et complications des AVK

📝 Points essentiels

• Lors de l’instauration d’un AVK, une héparine est maintenue en chevauchement jusqu’à l’obtention de deux INR successifs dans la zone thérapeutique.

• Les hémorragies constituent la principale complication des AVK et sont responsables d’environ 5 000 décès par an en France.

💡 Astuce mémo

Héparine → chevauchement → deux INR thérapeutiques → arrêt de l’héparine

📖 10. Contre-indications et antidotes

★ À maîtriser

• En cas de surdosage d’AVK sans saignement, la vitamine K seule suffit généralement, tandis qu’en cas d’hémorragie grave le PPSB est associé à la vitamine K.

• L’idarucizumab neutralise rapidement le dabigatran, tandis que l’andexanet alfa est un antidote des inhibiteurs du facteur Xa bénéficiant d’une AMM conditionnelle pour usage hospitalier.

• Les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse en raison de leurs effets tératogènes et fœtotoxiques.

Compléments

📌 L’injection intramusculaire des héparines est formellement proscrite en raison du risque d’hématomes profonds.

💡 Astuce mémo

Vitamine K seule sans saignement, PPSB associé en hémorragie grave

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des anticoagulants