Fiche de révision : Principes et Réglementation des Essais Cliniques

📋 Plan du Cours

1. Essais cliniques
2. Réglementation éthique
3. Catégories de recherche
4. Autorités compétentes
5. Rôles du promoteur
6. Investigation et suivi
7. Consentement éclairé
8. Phases d'essais
9. Recherche de dose
10. Vigilance et sécurité

📖 1. Essais cliniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Essai clinique : étude expérimentale menée sur des humains pour évaluer la sécurité, l’efficacité ou la tolérance d’un traitement ou produit de santé.
• Phases des essais cliniques : étapes successives (Phase I à IV) permettant d’évaluer la tolérance, l’efficacité, la dose optimale, et la surveillance post-commercialisation.
• Consentement éclairé : droit de la personne à recevoir une information claire, compréhensible, et à donner son accord librement pour participer à l’essai.
• Autorisation réglementaire : approbation préalable par l’ANSM et le CPP pour la réalisation d’un essai, garantissant la conformité éthique et scientifique.
• Événement indésirable grave (EIG) : tout incident médical ayant des conséquences sérieuses (décès, handicap, hospitalisation) survenant lors de l’essai.
• Randomisation : procédé de tirage au sort permettant d’attribuer de manière imprévisible les traitements aux participants, limitant les biais.

📝 Points essentiels

• La réalisation d’un essai clinique repose sur un cadre éthique strict, notamment le consentement éclairé et la minimisation des risques.
• Les essais sont encadrés par des autorités (ANSM, CPP) qui délivrent des avis et autorisations avant, pendant, et après l’étude.
• La classification des recherches implique trois catégories principales : interventionnelles à risques minimes, observationnelles, et interventionnelles avec risques.
• La phase I vise principalement la tolérance et la détermination de la dose maximale tolérée (DMT), souvent chez des volontaires sains ou malades.
• La phase II évalue l’efficacité à dose fixe sur un petit groupe, cherchant la dose optimale avec un bon rapport bénéfice/risque.
• La phase III compare le traitement à un placebo ou un traitement de référence dans un grand échantillon pour confirmer l’efficacité et la sécurité.
• La vigilance lors des essais implique la déclaration immédiate des effets indésirables graves et la gestion des « faits nouveaux » pouvant modifier le protocole.

💡 À retenir

Les essais cliniques sont essentiels pour garantir la sécurité et l’efficacité des traitements, encadrés par des règles éthiques strictes et des autorités de contrôle, avec une progression en phases pour optimiser la connaissance du produit.

📖 2. Réglementation éthique

🔑 Notions clés & Définitions

• Consentement éclairé : Processus par lequel une personne, après avoir reçu une information complète, librement et volontairement, accepte de participer à une recherche ou un traitement. Il doit être écrit, daté et signé.
• Recherche biomédicale : Toute démarche structurée et prospective visant à accroître les connaissances sur l’homme sain ou malade, incluant essais thérapeutiques, diagnostiques, épidémiologiques, génétiques, etc.
• Événement indésirable (EI) : Toute manifestation nocive survenant chez un participant à une recherche, liée ou non à celle-ci.
• Autorisation réglementaire : Approbation préalable délivrée par les autorités compétentes (ANSM, CPP) pour la réalisation d’essais cliniques ou de recherches impliquant la personne humaine.
• Recherches interventionnelles : Études comportant une intervention sur les personnes, pouvant comporter des risques, nécessitant une autorisation spécifique et un consentement écrit.
• DMT (Dose Maximale Tolérée) : Dose d’un traitement cytotoxique administrée sans toxicité excessive, déterminée lors des essais de phase I pour définir la dose à utiliser en phase suivante.

📝 Points essentiels

• La réglementation éthique repose sur des textes fondamentaux : Code de Nuremberg (1947), Déclaration d’Helsinki (1964), Loi Huriet-Sérusclat (1988), Loi du 9 août 2004.
• La distinction entre soins et recherche est essentielle : la recherche vise à augmenter les connaissances, tandis que les soins ont pour but d’améliorer la santé du patient.
• La loi JARDÉ (2016) définit trois catégories de recherches impliquant la personne humaine : interventionnelles à risques minimes, observationnelles, et interventionnelles à risques plus élevés.
• La protection du participant repose sur le respect du consentement éclairé, la minimisation des risques, et la surveillance rigoureuse (vigilance).
• Les acteurs principaux sont le promoteur, l’investigateur, le CPP, et l’ANSM, chacun ayant des rôles précis dans l’autorisation, la surveillance et la gestion des essais.

💡 À retenir

La réglementation éthique encadre strictement toute recherche impliquant la personne humaine pour garantir la sécurité, la dignité et le droit à l’information, tout en favorisant la progression scientifique responsable.

📖 3. Catégories de recherche

🔑 Notions clés & Définitions

• Essais thérapeutiques (Études cliniques) : Expérimentations visant à tester des traitements ou interventions sur des humains, sous contrôle strict des facteurs de variabilité, biais, et sécurité, pour évaluer leur efficacité et tolérance.

• Recherches interventionnelles : Études où une intervention (médicament, produit de santé, acte médical) est réalisée sur les participants, comportant un risque ou une contrainte, nécessitant une autorisation préalable (ANSM, CPP) et un consentement écrit.

• Recherches observationnelles : Études où aucun acte ou produit n’est modifié ou introduit, tous les actes étant réalisés selon l’usage habituel, sans risque supplémentaire, et sans autorisation spécifique de l’ANSM.

• Phases des essais cliniques :

  • Phase I : Évaluation de la tolérance, sécurité, dose maximale tolérée (DMT), souvent chez des volontaires sains ou malades.
  • Phase II : Estimation de l’efficacité, recherche de la dose optimale, étude comparative limitée.
  • Phase III : Confirmation de l’efficacité, comparaison avec traitement standard, étude à grande échelle.
  • Phase IV : Surveillance après mise sur le marché, détection d’effets rares ou à long terme.

• Dose maximale tolérée (DMT) : La dose la plus élevée administrée sans provoquer de toxicité excessive, déterminée lors de la phase I, souvent par schéma « 3+3 ».

• Événement indésirable grave (EIG) : Tout effet nocif entraînant la mort, une danger immédiat pour la vie, hospitalisation, incapacité, ou malformation congénitale, nécessitant une déclaration obligatoire.

📝 Points essentiels

• La recherche clinique est encadrée par des lois et décrets (Code de Nuremberg, Déclaration d’Helsinki, Loi Huriet-Sérusclat, Loi Jardé) pour garantir l’éthique, la sécurité et la protection des participants.
• La distinction entre recherche et soins repose sur leur finalité : la recherche vise à accroître les connaissances, tandis que les soins visent à traiter ou améliorer la santé du patient.
• La participation à une recherche nécessite un consentement éclairé, préalable, libre et informé, surtout pour les populations vulnérables (mineurs, femmes enceintes, personnes sous protection).
• La réalisation d’un essai clinique implique plusieurs acteurs : promoteur, investigateur, autorités (ANSM, CPP), et le lieu de recherche doit respecter des conditions réglementaires strictes.
• La vigilance et le signalement des effets indésirables sont obligatoires, notamment lors des essais chez des volontaires sains ou lors de la première administration d’un produit.

💡 À retenir

Les différentes catégories de recherche impliquant la personne humaine sont strictement encadrées pour garantir l’éthique, la sécurité et la validité scientifique, avec une hiérarchie claire entre études observationnelles, interventionnelles, et phases d’essais cliniques, chacune ayant des objectifs spécifiques dans le développement des médicaments.

📖 4. Autorités compétentes

🔑 Notions clés & Définitions

• Autorité compétente : organisme ou instance ayant le pouvoir d’évaluer, d’autoriser et de contrôler la réalisation des recherches impliquant la personne humaine, notamment l’ANSM et le CPP en France.

• ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé) : organisme public chargé de l’évaluation, de la surveillance et de la réglementation des médicaments et produits de santé, notamment l’autorisation des essais cliniques.

• CPP (Comité de Protection des Personnes) : comité indépendant chargé d’évaluer la conformité éthique, la pertinence scientifique et la protection des participants lors de la validation des protocoles de recherche.

• Promoteur : personne physique ou morale responsable de l’initiative, de la gestion, du financement et de la coordination d’un essai clinique ou d’une recherche biomédicale.

• Investigateur : professionnel de santé responsable de la conduite de la recherche sur un site précis, garant de la sécurité et de l’éthique de l’étude.

• Autorisation préalable : décision formelle délivrée par l’ANSM ou le CPP permettant le démarrage d’un essai clinique ou d’une recherche biomédicale, après évaluation de la sécurité, de la méthodologie et de l’éthique.

📝 Points essentiels

• La réalisation d’un essai clinique nécessite une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable du CPP, notamment pour les recherches interventionnelles sur médicaments.

• L’ANSM intervient à chaque étape : avant le début (autorisation), pendant (surveillance, vigilance), et après (rapport final). Elle veille à la sécurité des produits et des participants.

• Le CPP évalue la pertinence scientifique, la protection des personnes (information, consentement), et la qualité méthodologique du protocole. Sa composition doit garantir l’indépendance et la diversité des compétences.

• La classification des recherches en trois catégories (interventionnelles, observationnelles, à risques minimes) détermine les modalités d’autorisation et de contrôle.

• La vigilance concerne la déclaration et la gestion des effets indésirables graves ou inattendus, avec une obligation de signalement immédiat à l’ANSM.

• La loi Jardé encadre strictement la recherche sur la personne humaine, notamment en précisant les conditions pour les populations vulnérables (mineurs, femmes enceintes, personnes privées de liberté).

💡 À retenir

Les autorités compétentes, ANSM et CPP, jouent un rôle complémentaire essentiel pour garantir la sécurité, l’éthique et la validité scientifique des recherches biomédicales impliquant la personne humaine, en assurant un contrôle rigoureux à chaque étape.

📖 5. Rôles du promoteur

🔑 Notions clés & Définitions

• Promoteur : Personne physique ou morale responsable de l’initiative, de la gestion et du financement d’un essai clinique. Il assure la coordination, la conformité réglementaire et la sécurité de la recherche.
  Exemple : une entreprise pharmaceutique ou un organisme de recherche.

• Investigateur : Médecin ou professionnel de santé chargé de diriger, de surveiller et de réaliser l’étude clinique sur un ou plusieurs sites. Il recueille les données et veille à la sécurité des participants.
  Exemple : un médecin hospitalier participant à un essai.

• Autorités réglementaires : Organismes chargés de l’évaluation, de l’autorisation et de la surveillance des essais cliniques, notamment l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament) et le CPP (Comité de Protection des Personnes).
  Exemple : l’ANSM donne l’autorisation avant le début de l’étude.

• Consentement éclairé : Processus par lequel la personne participant à la recherche donne son accord en toute connaissance de cause, après avoir reçu une information complète sur les risques, bénéfices et modalités.
  Exemple : signature d’un formulaire après explication claire.

• Vigilance : Surveillance continue des événements indésirables ou effets indésirables graves (EIG) survenant lors de l’essai, avec déclaration obligatoire à l’ANSM en cas d’effets graves ou inattendus.
  Exemple : rapport d’un effet indésirable grave à l’autorité compétente.

• Phases de l’essai clinique : Étapes successives (Phase I à IV) permettant d’évaluer la tolérance, l’efficacité, la dose optimale, la sécurité et la mise sur le marché d’un médicament.
  Exemple : Phase I pour tolérance, Phase III pour efficacité comparative.

📝 Points essentiels

• Le promoteur doit obtenir une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable du CPP avant de débuter un essai.
• Il est responsable de la gestion, du financement, de la déclaration des événements indésirables et de la conformité réglementaire.
• L’investigateur, sous la supervision du promoteur, dirige la recherche sur le terrain, en assurant la sécurité et la collecte des données.
• La personne participant à la recherche doit donner un consentement éclairé, libre et écrit.
• La vigilance est essentielle pour la sécurité des participants, avec déclaration systématique des effets indésirables graves.
• La collaboration entre promoteur, investigateur et autorités garantit la conformité éthique et réglementaire.

💡 À retenir

Le promoteur joue un rôle central dans la conduite éthique, réglementaire et scientifique des essais cliniques, en assurant la sécurité des participants et la qualité des données.

📖 6. Investigation et suivi

🔑 Notions clés & Définitions

• Essais cliniques : Études expérimentales menées sur des humains pour tester la sécurité, l’efficacité et la tolérance d’un traitement ou d’un médicament, sous contrôle strict des facteurs de variabilité et biais.
• Vigilance : Surveillance continue des événements indésirables liés à un produit de santé durant et après l’essai clinique, incluant la déclaration des effets indésirables graves (EIG).
• DMT (Dose Maximale Tolérée) : Dose la plus élevée administrée sans provoquer de toxicité excessive, déterminée lors de la phase I pour fixer la dose recommandée pour la phase II.
• Phases d’essais cliniques : Étapes successives (Phase I à IV) permettant d’évaluer la tolérance, l’efficacité, la dose optimale, la sécurité et la surveillance post-commercialisation d’un médicament.
• Recherches interventionnelles : Études comportant une intervention sur les sujets, pouvant comporter des risques, nécessitant une autorisation préalable et un consentement écrit.
• Recherches observationnelles : Études sans intervention, où tous les actes sont réalisés selon la pratique habituelle, sans risque supplémentaire, et sans nécessité d’autorisation spécifique.

📝 Points essentiels

• La réglementation impose une éthique stricte, notamment le consentement éclairé, la minimisation des risques, et la distinction entre soins et recherche.
• La surveillance des événements indésirables (EI, EIG) est essentielle, avec déclaration obligatoire pour les effets graves, notamment lors des essais chez des volontaires sains.
• La sélection des participants doit respecter des critères précis, notamment pour les populations vulnérables (femmes enceintes, mineurs, personnes sous protection légale).
• La phase I vise principalement à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la tolérance, souvent chez des volontaires sains ou malades en phase avancée.
• La randomisation et l’utilisation de groupes témoins (placebo ou traitement de référence) sont fondamentales pour limiter les biais lors des essais comparatifs.

💡 À retenir

L’investigation et le suivi en essais cliniques reposent sur une réglementation rigoureuse, une surveillance attentive des risques, et une méthodologie précise pour garantir la sécurité des participants et la validité des résultats.

📖 7. Consentement éclairé

🔑 Notions clés & Définitions

• Consentement éclairé : Accord donné librement par une personne après avoir reçu une information complète, compréhensible et adaptée sur la recherche ou le traitement proposé, incluant risques, bénéfices et alternatives.
• Information préalable : Document écrit ou oral fourni à la personne, contenant tous les éléments nécessaires pour prendre une décision éclairée.
• Capacité juridique : Aptitude légale de la personne à donner son consentement, excluant les mineurs, personnes sous protection ou privées de liberté.
• Consentement écrit : Formulaire signé par la personne après réception de l'information, attestant de son accord éclairé.
• Recherche biomédicale : Toute démarche structurée visant à accroître les connaissances sur l’homme sain ou malade, impliquant souvent un consentement éclairé.
• Fait nouveau : Toute nouvelle donnée ou événement pouvant modifier l’évaluation des risques ou bénéfices d’une recherche, nécessitant une réévaluation du consentement.

📝 Points essentiels

• Le consentement éclairé est une obligation éthique et réglementaire dans la recherche clinique, garantissant la liberté et l’autonomie du participant.
• La capacité de la personne à consentir doit être évaluée, avec une attention particulière pour les mineurs, femmes enceintes, personnes sous tutelle ou en situation de vulnérabilité.
• La information doit être claire, adaptée au niveau de compréhension du participant, et inclure risques, bénéfices, nature de la recherche, et droits du participant.
• Le consentement doit être préalable, volontaire, et peut être retiré à tout moment sans pénalité ni conséquence négative.
• En cas d’événements indésirables graves ou de faits nouveaux, le participant doit être informé et son consentement réévalué si nécessaire.
• La loi impose la documentation du consentement par un formulaire signé, conservé pendant au moins 15 ans.

💡 À retenir

Le consentement éclairé garantit le respect de l’autonomie du participant en lui fournissant une information complète et compréhensible, lui permettant de décider en toute conscience de sa participation à une recherche ou un traitement.

📖 8. Phases d'essais

🔑 Notions clés & Définitions

• Essai clinique : Étude expérimentale menée sur des humains pour tester la sécurité, l’efficacité ou la tolérance d’un traitement ou d’un produit de santé.
• Phases d’essais : Étapes successives permettant d’évaluer un médicament ou traitement, allant de la tolérance à l’efficacité, avant sa mise sur le marché.
• DMT (Dose Maximale Tolérée) : La dose la plus élevée administrée sans provoquer de toxicité excessive, déterminée lors de la phase I.
• Événement indésirable grave (EIG) : Effet indésirable entraînant la mort, une incapacité, ou nécessitant une hospitalisation, survenant chez un participant à un essai.
• Randomisation : Processus de tirage au sort pour attribuer de façon imprévisible un traitement à chaque participant, garantissant l’objectivité de l’étude.
• Placebo : Substance inerte utilisée comme référence pour comparer l’effet d’un traitement actif dans un essai contrôlé.

📝 Points essentiels

• Les essais cliniques se déroulent en plusieurs phases :
  • Phase I : Évaluation de la tolérance, sécurité, et détermination de la DMT, principalement chez des volontaires sains ou malades.
  • Phase II : Estimation de l’efficacité et recherche de la dose optimale, souvent avec un petit nombre de patients.
  • Phase III : Confirmation de l’efficacité, comparaison avec le traitement de référence, avec un grand nombre de participants.
  • Phase IV : Surveillance après mise sur le marché, détection d’effets rares ou à long terme.
• La DMT est une estimation populationnelle, non individuelle, et ne garantit pas la dose optimale pour chaque patient.
• La randomisation et l’utilisation du placebo sont essentielles pour limiter les biais et assurer la validité des résultats.
• La sécurité des participants est primordiale, avec une surveillance rigoureuse des événements indésirables et une obligation de rapporter tout effet grave.
• La réglementation impose des autorisations préalables (ANSM, CPP) et un suivi strict tout au long de l’essai.

💡 À retenir

Les phases d’essais cliniques permettent d’évaluer progressivement la sécurité, la tolérance et l’efficacité d’un traitement, en utilisant des méthodes rigoureuses comme la randomisation et le contrôle par placebo, afin d’assurer la protection des participants et la fiabilité des résultats.

📖 9. Recherche de dose

🔑 Notions clés & Définitions

• Dose maximale tolérée (DMT) : La dose la plus élevée administrée sans provoquer de toxicité excessive ou effets indésirables limitants. Elle est déterminée lors des essais de phase I pour fixer la dose recommandée pour la phase suivante.
• Effet indésirable (EI) : Toute manifestation nocive survenant chez une personne participant à une recherche biomédicale, liée ou non à l’intervention.
• Effet indésirable grave (EIG) : EI entraînant la mort, un danger pour la vie, une hospitalisation, une incapacité ou une malformation congénitale.
• Schéma « 3+3 » : Méthode expérimentale pour déterminer la DMT, consistant à traiter des cohortes de 3 patients avec des doses croissantes, en surveillant la survenue de toxicités.
• Toxicité dose-limitante (TDL) : La toxicité qui limite la dose maximale administrée dans un essai, souvent définie par des effets indésirables spécifiques.
• Phase I : Première étape des essais cliniques visant à évaluer la tolérance, la sécurité et la dose maximale tolérée d’un traitement.

📝 Points essentiels

• La recherche de dose consiste à identifier la dose maximale tolérée (DMT) pour fixer la dose recommandée en phase II.
• La DMT est souvent estimée par la fréquence de toxicités dose-limitantes (TDL) chez les patients, généralement fixée à 33%.
• La méthode « 3+3 » est couramment utilisée pour la détermination de la DMT, avec une escalade progressive des doses.
• La toxicité n’a pas de définition réglementaire précise ; elle est évaluée selon des critères comme le NCI-CTC.
• La dose optimale pour un patient donné peut différer de la DMT estimée, en raison de la variabilité interindividuelle.
• La phase I vise principalement à déterminer la dose maximale tolérée, tandis que la phase II évalue l’efficacité à cette dose.

💡 À retenir

La recherche de dose en essais cliniques permet d’identifier la dose maximale tolérée, étape cruciale pour assurer la sécurité tout en maximisant l’efficacité du traitement, tout en tenant compte de la variabilité individuelle.

📖 10. Vigilance et sécurité

🔑 Notions clés & Définitions

• Essais thérapeutiques (Études cliniques) : Recherches expérimentales menées sur des humains pour évaluer la sécurité, l’efficacité ou la tolérance d’un traitement ou médicament, sous contrôle strict éthique et réglementaire.

• Événement indésirable (EI) : Toute manifestation nocive survenant chez un patient participant à une recherche, qu’elle soit liée ou non au traitement ou produit expérimenté.

• Effet indésirable grave (EIG) : EI entraînant la mort, mettant en danger la vie, nécessitant une hospitalisation, provoquant une incapacité, ou une malformation congénitale.

• DMT (Dose Maximale Tolérée) : La dose la plus élevée d’un traitement administrée sans provoquer de toxicité excessive, déterminée lors des essais de phase I.

• Vigilance : Surveillance continue des effets indésirables liés à un médicament ou traitement, notamment via une base de données européenne, pour assurer la sécurité des patients.

• Autorités réglementaires (ANSM, CPP) : Organismes chargés de l’évaluation, de l’autorisation, et de la surveillance des essais cliniques et produits de santé, garantissant la conformité éthique et la sécurité.

📝 Points essentiels

• La conduite des essais cliniques doit respecter des cadres réglementaires stricts, notamment en matière d’éthique (Code de Nuremberg, Déclaration d’Helsinki, Loi Huriet-Sérusclat, Loi du 9 août 2004).

• La distinction entre recherche interventionnelle (impliquant une intervention sur le patient) et recherche observationnelle (sans intervention) est fondamentale, avec des exigences réglementaires différentes.

• La vigilance implique la déclaration systématique des EI, notamment des EIG, pour assurer une surveillance efficace et la sécurité des participants.

• La phase I vise principalement à déterminer la tolérance et la dose maximale tolérée, en utilisant des schémas d’escalade de dose (ex : schéma « 3+3 »).

• La gestion des événements indésirables doit suivre des procédures précises : déclaration immédiate, analyse de l’imputabilité, et mesures correctives si nécessaire.

• La randomisation et l’utilisation de placebos sont essentielles pour limiter les biais dans les essais comparatifs, garantissant la fiabilité des résultats.

💡 À retenir

La sécurité des participants est au cœur de la recherche clinique, encadrée par des réglementations strictes, avec une vigilance constante pour détecter, analyser et gérer tout effet indésirable, afin de préserver leur santé tout en faisant progresser la connaissance médicale.

📊 Tableaux de Synthèse

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confondre autorisation réglementaire (obligatoire pour essais interventionnels) et simple notification pour études observationnelles.
2. Confondre phases I et IV : la phase I concerne la tolérance initiale, la phase IV la surveillance après commercialisation.
3. Mauvaise distinction entre recherche interventionnelle (risque, intervention active) et recherche observationnelle (sans risque ni intervention).
4. Confusion entre consentement éclairé et simple information orale ou écrite non signée.
5. Erreur dans la définition de la dose maximale tolérée (DMT) : dose sans toxicité excessive, pas forcément la dose la plus efficace.
6. Confondre événement indésirable grave (EIG) et événement indésirable (EI) : seul le EIG doit faire l’objet d’une déclaration immédiate.
7. Mauvaise compréhension des catégories de recherche : interventionnelle à risques vs observationnelle.
8. Confusion entre autorités : ANSM (réglementation) et CPP (éthique et suivi).
9. Erreur dans la compréhension des phases d’essais : chaque phase a un objectif précis, pas seulement une progression.
10. Négliger la distinction entre recherche biomédicale et soins.

✅ Checklist Examen

1. Vérifier la définition d’un essai clinique et ses objectifs principaux.
2. Connaître les différentes phases des essais cliniques et leur but.
3. Savoir qui sont les acteurs principaux dans la réglementation des essais.
4. Identifier les conditions du consentement éclairé.
5. Connaître les autorités compétentes (ANSM, CPP) et leur rôle.
6. Différencier recherche interventionnelle et observationnelle.
7. Comprendre la notion de dose maximale tolérée (DMT).
8. Savoir ce qu’est un événement indésirable grave (EIG) et sa déclaration.
9. Connaître la réglementation éthique fondamentale (Helsinki, Nuremberg, Loi Huriet, Loi Jardé).
10. Identifier les risques liés à chaque catégorie de recherche.
11. Reconnaître la différence entre autorisation et simple notification.
12. Vérifier la maîtrise des acteurs et leur rôle dans la surveillance.
13. Connaître la distinction entre recherche et soins.
14. S’assurer de la compréhension des principes de minimisation des risques.
15. Vérifier la maîtrise des notions de randomisation et de protocole.
16. Vérifier la connaissance des obligations de vigilance et de signalement.