Fiche de révision : Sources radioactives en médecine nucléaire

📋 Plan du Cours

1. Sources scellées et non scellées
2. Médicaments radiopharmaceutiques
3. Types de radiopharmaceutiques
4. Production des radionucléides
5. Mesure de l’activité radioactive
6. Préparation des doses à administrer
7. Enceintes blindées et activimètre
8. Stockage et gestion des déchets
9. Marquage radioactif des trousses
10. Distribution tissulaire des MRP
11. Métabolisme des médicaments radiopharmaceutiques
12. Élimination et demi-vie effective

📖 1. Sources scellées et non scellées

🔑 Notions clés & Définitions

• Sources non scellées : Les sources non scellées sont des sources dont la présentation et les conditions d’emploi ne permettent pas d’empêcher toute dispersion de substance radioactive.
• Médicaments radiopharmaceutiques : Les médicaments radiopharmaceutiques sont des médicaments contenant, à l’état prêt à l’emploi, un ou plusieurs radionucléides incorporés à des fins médicales.
• Sources scellées : Les sources scellées sont des sources radioactives où l’on n’a pas d’accès direct au matériau radioactif.
• Crayons de Cobalt : Les crayons de Cobalt sont des sources scellées utilisées en médecine nucléaire, sous forme où le matériau radioactif n’est pas directement accessible.
• Fils d’iridium : Les fils d’iridium sont des sources scellées utilisées en curiethérapie, où le matériau radioactif n’est pas directement accessible.

📝 Points essentiels

• Les exemples de sources non scellées incluent les médicaments radiopharmaceutiques, les produits radiochimiques et les réactifs de radioanalyse in vitro.
• Les exemples de sources scellées incluent des crayons de Cobalt en médecine nucléaire et des fils d’iridium en curiethérapie.

💡 Astuce mémo

Non scellées = dispersion possible ; scellées = matériau inaccessible.

📖 2. Médicaments radiopharmaceutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Source non scellée : Une source non scellée est une source dont la présentation et l’usage normal ne permettent pas d’empêcher toute dispersion de la substance radioactive.
• Source scellée : Une source scellée est une source radioactive dans laquelle on ne peut pas accéder directement au matériau radioactif.
• Médicament radiopharmaceutique : Un médicament radiopharmaceutique est un médicament prêt à l’emploi contenant un ou plusieurs isotopes radioactifs (radionucléides) incorporés à des fins médicales.
• Préparation radiopharmaceutique : Une préparation radiopharmaceutique est un médicament radiopharmaceutique reconstitué ou réalisé extemporanément à partir d’éléments comme une trousse ou un générateur.

📝 Points essentiels

• Les MRP sont soit des spécialités pharmaceutiques prêtes à l’emploi, soit des préparations radiopharmaceutiques réalisées extemporanément à partir d’une trousse ou d’un générateur.
• Les médicaments radiopharmaceutiques (dont les radionucléides) relèvent de la liste I des substances vénéneuses, avec prescription par un médecin autorisé.
• En pratique, les spécialités pharmaceutiques prêtes à l’emploi représentent environ 20% des MRP et les préparations radiopharmaceutiques environ 80%.

💡 Astuce mémo

MRP = Médicament prêt à l’emploi + Radionucléides pour la Médecine (diagnostic ou thérapie).

📖 3. Types de radiopharmaceutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Radionucléides b+ : Les radionucléides b+ sont des émetteurs de positons utilisables en imagerie car ils correspondent au principe de la TEP (TEP-TDM).
• Cyclotron médical : Un cyclotron médical est un accélérateur auto-radioprotégé (blindage en plomb) destiné à produire des radionucléides à demi-vie courte pour l’imagerie.
• Cyclotron industriel : Un cyclotron industriel est dédié à la production industrielle de radionucléides émetteurs g, avec des installations lourdement blindées.
• Fission nucléaire : La fission nucléaire est un mécanisme de production de radionucléides où un noyau lourd se fractionne en fragments radioactifs après une excitation provoquée.
• Générateur isotopique : Un générateur isotopique associe un radionucléide père et un radionucléide fils issus de la même filiation, afin de récupérer le fils pour l’usage diagnostique ou thérapeutique.

📝 Points essentiels

• Les cyclotrons médicaux produisent notamment 11C, 15O, 13N et 18F avec une énergie d’activation de l’ordre de 10 à 12 MeV et des rendements de quelques Ci.
• Les radionucléides 11C, 13N, 15O et 18F sont utilisables en imagerie car ils sont des émetteurs b+ et nécessitent un cyclotron près du site d’utilisation.
• Les cyclotrons industriels visent des radionucléides émetteurs g avec une énergie d’activation de l’ordre de 20 à 70 MeV et des installations en bâtiments blindés.
• La fission peut être déclenchée par neutrons : l’exemple donné est l’U-235 où l’attaque neutronique conduit à des fragments principaux de masses A=85 et A=135.
• Un générateur isotopique exige un fils adapté au diagnostic ou à la thérapie, et un père à demi-vie suffisamment longue sans émission de gamma haute énergie.
• Pour 99Mo→99mTc, la production se fait en 3 étapes (irradiation, séparation, fabrication/distribution) avec une production d’au moins 7 jours et une utilisation sur 10 jours maximum.

💡 Astuce mémo

b+ = TEP-TDM (imagerie) ; b- (3H, 35S, 32P) ≠ imagerie.

📖 4. Production des radionucléides

🔑 Notions clés & Définitions

• Éluat stérile et apyrogène : Solution contenant le radionucléide qui doit être stérile et apyrogène pour permettre une injection directe ou un marquage de molécules.
• Cycle 99Mo–99mTc : Production en chaîne où le 99mTc est obtenu à partir du 99Mo via séparation puis fabrication et distribution de générateurs 99Mo–99mTc.
• Réacteur de production : Installation où l’on irradie des cibles d’uranium enrichi afin de fabriquer le 99Mo nécessaire au cycle 99Mo–99mTc.
• Générateur 99Mo–99mTc : Dispositif fourni après fabrication à partir du 99Mo séparé, utilisé pour disposer du 99mTc dans les délais compatibles avec son usage clinique.

📝 Points essentiels

• La production du 99Mo–99mTc repose sur 3 étapes : irradiation de cibles en 235U, séparation du 99Mo, puis fabrication et distribution de générateurs 99Mo–99mTc.
• Pour le 99Mo–99mTc, la production dure au minimum 7 jours et l’utilisation est limitée à 10 jours maximum.
• Les réacteurs cités pour l’irradiation des cibles sont HFR (Hollande), BR2 (Belgique), OSIRIS (France), MARIA (Pologne) depuis février 2010, et LVR 15 (République Tchèque) depuis juillet 2010.
• Les industriels séparateurs du 99Mo mentionnés sont IRE (Belgique) et COVIDIEN (Pays-Bas), avec NTP (Afrique du Sud) comme fournisseur de 99Mo supplétif.
• Les producteurs/distributeurs de générateurs 99Mo–99mTc cités sont IBA Molecular (France), COVIDIEN (Pays-Bas et USA) et GE Healthcare (Grande-Bretagne).

💡 Astuce mémo

99Mo–99mTc : 7 jours de fabrication, puis 10 jours d’utilisation.

📖 5. Mesure de l’activité radioactive

🔑 Notions clés & Définitions

• CDA couche de demi-atténuation : La CDA est l’épaisseur de matière qui divise l’intensité d’un rayonnement par 2, par exemple pour le plomb face à des γ.
• Activimètre : L’activimètre est un appareil étalonné, réglé sur le radionucléide et le facteur de calibration correspondant aux conditions géométriques de mesure.
• Contrôles internes activimètre : Les contrôles internes vérifient régulièrement l’absence d’anomalies de fonctionnement (zéro, mouvements, cohérence des affichages et fidélité) de l’activimètre.
• Activité de référence : L’activité de référence est la valeur attendue utilisée pour comparer les mesures d’une source de période longue lors des vérifications d’étalonnage.

📝 Points essentiels

• La manipulation en enceinte blindée ventilée en dépression vise à contrôler l’hygiène et la radioprotection lors des sources non scellées.
• Pour un γ, la CDA dépend de l’énergie et sert à choisir l’épaisseur de plomb, par exemple 0,35 mm pour 140 keV et 4 mm pour 511 keV.
• Pour 140 keV, des enceintes basse énergie utilisent 15 mm de plomb et 24 mm de verre au plomb, tandis que pour ~300 keV des enceintes haute énergie utilisent 40–50 mm de plomb et 130–155 mm de verre au plomb.
• L’activimètre doit être vérifié avant mesure (absence de contamination de l’appareil et bon positionnement de la source), et l’activité doit toujours être consignée avec la date et l’heure de mesure.
• Les conditions de mesure doivent reproduire celles de l’étalonnage, et l’écart à la valeur de référence doit être inférieur à 5 %.
• Le contrôle quotidien inclut tension de polarisation, zéro électronique et mouvement propre, et la constance se vérifie avec deux sources (57Co 272 jours et 137Cs 30 ans).

💡 Astuce mémo

CDA = 2 pour 1 : même épaisseur, l’intensité γ est divisée par deux.

📖 6. Préparation des doses à administrer

🔑 Notions clés & Définitions

• Dose à administrer : Préparation d’un médicament radiopharmaceutique prête à être injectée, obtenue par conditionnement adapté en vue de l’administration.
• Conditionnement en seringue : Mise en seringue de l’activité demandée pour permettre le prélèvement et l’administration selon la voie prévue (IV, SC le plus souvent en médecine nucléaire).
• Préparation aseptique : Manipulation réalisée sous règles d’hygiène pour prélever l’activité demandée sans contaminer le produit ni compromettre sa stérilité.
• Étiquetage de la seringue : Inscription immédiate sur la seringue des informations nécessaires à l’identification, à l’activité et au suivi de la dispensation.

📝 Points essentiels

• La préparation consiste notamment à choisir le bon médicament radiopharmaceutique puis à lire l’étiquette avant tout prélèvement.
• Avant prélèvement, vérifier l’aspect (limpide/incolore selon le produit) et contrôler la date et l’heure de péremption de la préparation.
• Choisir une seringue adaptée au volume à prélever en cohérence avec le mode d’administration (IV, SC).
• Prélever aseptiquement l’activité demandée en procédant au désinfection du bouchon du flacon avec une solution antiseptique et en utilisant le matériel adapté.
• Conserver les règles d’hygiène et de radioprotection pendant la mise en seringue pour limiter les risques pour le manipulateur et le produit.
• Étiqueter la seringue aussi rapidement que possible avec : nom de la préparation (symbole chimique du radionucléide), symbole de la radioactivité, numéro d’ordonnancier de préparation et de dispensation, activité mesurée, date et heure exactes de mesure, et identité du patient.

💡 Astuce mémo

ÉTAPE : Étiquette, Aspect, Heure, Seringue, Aseptie, Protection, Étiquette-seringue.

📖 7. Enceintes blindées et activimètre

🔑 Notions clés & Définitions

• Enceinte de stockage radioprotection : Équipement blindé réservé aux produits radiopharmaceutiques, choisi pour protéger selon les types et énergies des rayonnements émis.
• Enceinte blindée de manipulation : Poste blindé dédié à la manipulation des matières radiopharmaceutiques, équipé d’un système de ventilation séparé.
• Ventilation en dépression : Principe de ventilation d’une zone contrôlée où l’air est maintenu en dépression pour limiter la dispersion vers le reste du bâtiment.
• Filtres de ventilation : Éléments associés à la ventilation des enceintes blindées, destinés à conditionner l’air extrait.

📝 Points essentiels

• Le stockage des générateurs et des précurseurs doit respecter des conditions de conservation conformes à la radioprotection, avec une enceinte adaptée aux rayonnements émis.
• La ventilation en dépression s’applique à la zone contrôlée, indépendamment du système général du bâtiment.
• Les enceintes blindées de manipulation doivent avoir une ventilation séparée, équipée de filtres, pour l’extraction de l’air lors des opérations.
• Des extractions spécifiques supplémentaires peuvent être mises en place, par exemple pour des protocoles de scintigraphie avec gaz radioactifs.

📖 8. Stockage et gestion des déchets

📖 9. Marquage radioactif des trousses

🔑 Notions clés & Définitions

• Ordonnancier de dispensation : Document de dispensation qui précise quel médicament est destiné à quel patient pour permettre un usage correct du produit radiopharmaceutique.
• Identitovigilance : Contrôle de l’identité du patient par recoupement des données déclarées avec l’étiquette du médicament dispensé.
• Traçabilité d’administration : Enregistrement des administrations pour savoir qui a reçu quel produit radiopharmaceutique et quelle activité, au bon moment et au bon site si besoin.
• Numéro de lot : Identifiant du lot de fabrication d’un médicament radiopharmaceutique, utilisé pour relier l’administration au patient.

📝 Points essentiels

• L’administration impose de vérifier l’identité du patient puis de confronter les informations obtenues avec l’étiquette du médicament dispensé avant toute injection.
• La traçabilité d’administration d’un MRP doit inclure l’identité du patient, le MRP, l’activité ainsi que la date et l’heure d’administration.
• En cas de radiodermite, le site d’administration doit être noté dans le registre des administrations.
• Pour les MRP dérivés du sang, une obligation de traçabilité relie le patient au numéro de lot du produit reçu.
• La prescription est réalisée en trois exemplaires : dossier de médecine nucléaire, dossier patient et exemplaire archivé à la pharmacie.

📖 10. Distribution tissulaire des MRP

🔑 Notions clés & Définitions

• Forme libre active : La forme libre d’un médicament circulant est celle qui peut se fixer aux tissus et produire l’effet recherché.
• Fixation aux protéines plasmatiques : La fixation réversible du médicament aux protéines plasmatiques sert de transport et peut être modifiée par des médicaments en compétition.
• Volume de distribution apparent : Le volume de distribution apparent est un volume fictif où le médicament devrait se répartir pour obtenir dans le plasma la même concentration que dans l’organisme.
• Barrières tissulaires : Les barrières (comme la barrière hématoencéphalique) limitent le passage du médicament et conditionnent la distribution selon la perméabilité.
• Emprisonnement du 18F-FDG-6-phosphate : Le 18F-FDG est phosphorylé en 18F-FDG-6-phosphate puis reste piégé dans la cellule, ce qui prolonge sa persistance tissulaire.

📝 Points essentiels

• La distribution dépend de la nature de la molécule vectrice du MRP et de sa capacité à rejoindre certains tissus cibles.
• En IV, les premières protéines rencontrées sont les protéines plasmatiques : la liaison est réversible et peut être déplacée par des interactions médicamenteuses.
• Le Vd n’est pas un volume physiologique : il quantifie la distribution et peut varier d’environ 3 à plus de 40000 L selon les affinités tissulaires.
• Les tissus très vascularisés comprennent cœur, poumons, foie, reins, cerveau et glandes endocrines, tandis que l’os, les dents et les tissus de soutien sont peu vascularisés.
• Pour le 18F-FDG, l’entrée cellulaire dépend de transporteurs analogues à ceux du glucose, puis l’emprisonnement du 18F-FDG-6-phosphate persiste plusieurs heures.

💡 Astuce mémo

BHE = Lipophilie pour entrer, estérases pour piéger : lipide → passage, puis complexe hydrophile retenu.

📖 11. Métabolisme des médicaments radiopharmaceutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Volume de distribution Vd : Le volume de distribution est un volume fictif correspondant à la quantité de produit qu’il faudrait pour avoir, dans tout ce volume, la même concentration que dans le plasma.
• Métabolisme : Le métabolisme est l’élimination d’un principe actif par une réaction chimique qui modifie la molécule d’origine.
• Métabolites : Les métabolites sont des molécules issues d’une biotransformation du médicament après administration.
• Réactions de type I : Les réactions de type I ajoutent ou dévoilent un groupement fonctionnel sur la molécule, entraînant le plus souvent une perte d’activité pharmacologique.
• Réactions de type II : Les réactions de type II forment des conjugués hydrophiles en reliant une molécule initiale ou un métabolite à un substrat endogène, souvent l’acide glucuronique.

📝 Points essentiels

• Un Vd élevé traduit une forte affinité tissulaire globale ou une affinité marquée pour certains tissus, avec des valeurs pouvant aller d’environ 3 à plus de 40000 L selon les médicaments.
• Le métabolisme est principalement hépatique, avec une contribution secondaire rénale, pulmonaire et intestinale.
• Les métabolites peuvent être actifs (prodrogues), inactifs ou toxiques selon l’effet obtenu après biotransformation.
• La réaction de type II crée des dérivés hydrophiles, généralement éliminés plus facilement par la voie urinaire.
• La demi-vie effective suit : 1/Teff = 1/Tp + 1/Tbio, en tenant compte à la fois de la décroissance physique et de l’élimination biologique.

💡 Astuce mémo

Type I = ajoute/démasque un groupement (souvent moins actif) ; Type II = conjugaison glucuronique (→ hydrophile, élimination urinaire).

📖 12. Élimination et demi-vie effective

🔑 Notions clés & Définitions

• Demi-vie effective : Notion pharmacocinétique décrivant la vitesse de disparition fonctionnelle d’une radioactivité dans le corps, sous l’effet combiné de l’élimination biologique et de la décroissance du radionucléide.
• Temps de résidence : Durée pendant laquelle la radioactivité reste dans l’organisme du patient, influencée notamment par la capacité d’élimination rénale.
• Clairance de la créatinine : Mesure de la fonction rénale estimée par la clairance de la créatinine, utilisée pour classer la sévérité d’une insuffisance rénale.
• Insuffisance rénale : Altération de la fonction d’élimination liée à une baisse de la filtration glomérulaire, entraînant une excrétion rénale plus lente.
• Insuffisance hépatique : Atteinte du foie dont la sévérité est difficile à quantifier, et qui modifie plusieurs étapes de la pharmacocinétique des médicaments radiopharmaceutiques.

📝 Points essentiels

• Chez le sujet âgé, l’absorption peut être retardée, la fixation aux protéines plasmatiques diminue et l’excrétion rénale baisse, ce qui augmente le temps de résidence de la radioactivité dans le corps.
• Pour l’insuffisance rénale, la filtration glomérulaire diminue et la fonction rénale se détermine par la clairance de la créatinine, ce qui modifie la dosimétrie patient.
• La créatinine est éliminée uniquement par filtration glomérulaire, sans sécrétion ni réabsorption tubulaire, ce qui fonde l’estimation de la clairance.
• Classification de l’insuffisance rénale selon Cl créat : 120 à 80 ml/min pas d’IR, 80 à 60 ml/min IR légère, 60 à 30 ml/min IR modérée, < 30 ml/min IR sévère.
• En insuffisance hépatique, l’atteinte modifie la pharmacocinétique à plusieurs étapes, avec notamment une biodisponibilité augmentée de médicaments à fort coefficient d’extraction hépatique et souvent une fixation aux protéines plasmatiques diminuée.

📅 Repères chronologiques

📊 Tableaux de synthèse

Sources scellées vs non scellées

Cyclotrons médicaux vs cyclotrons industriels

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre une source non scellée et un MRP : un MRP est un médicament prêt à l’emploi contenant des radionucléides, mais il peut être une source non scellée (dispersion possible).
2. Croire que tous les radionucléides servent à l’imagerie en TEP : seuls 11C, 13N, 15O et 18F émetteurs b+ sont utilisables en imagerie (b- ne convient pas).
3. Préparer les seringues à l’avance : le cours impose l’extemporanéité (sauf exception indiquée pour certaines seringues d’effort).
4. Interpréter la CDA comme une constante universelle : elle dépend de l’énergie des γ (ex : 0,35 mm à 140 keV vs 4 mm à 511 keV).
5. Oublier l’identité du patient dans la traçabilité : l’ordonnancier de dispensation et le registre d’administration doivent relier patient, MRP, activité et date/heure (et site si radiodermite).
6. Confondre la demi-vie effective avec la demi-vie physique : Teff inclut la décroissance physique et l’élimination biologique (1/Teff = 1/Tp + 1/Tbio).
7. Se tromper sur la clairance de la créatinine : le cours précise que la créatinine est éliminée uniquement par filtration glomérulaire (sans sécrétion ni réabsorption).

✅ Checklist Examen

1. Définir une source non scellée et donner au moins deux exemples cités.
2. Définir un médicament radiopharmaceutique (MRP) prêt à l’emploi et distinguer spécialités prêtes à l’emploi vs préparations radiopharmaceutiques extemporanées (20% vs 80%).
3. Expliquer la différence trousse vs générateur vs précurseur, et donner l’idée de la récupération de radionucléide fils via éluat.
4. Citer les radionucléides produits en cyclotron médical (11C, 15O, 13N, 18F), leur énergie d’activation (~10–12 MeV), et préciser l’usage en imagerie TEP.
5. Décrire la production du cycle 99Mo–99mTc en 3 étapes (irradiation 235U, séparation 99Mo, fabrication/distribution) et rappeler 7 jours minimum de production / 10 jours maximum d’utilisation.
6. Rappeler le rôle de l’activimètre (étalonné, réglé sur radionucléide et facteur de calibration) et les règles de mesure : même géométrie que l’étalonnage et activité datée/heure.
7. Donner la définition de la CDA et appliquer les exemples chiffrés : 140 keV (0,35 mm Pb pour 99mTc) et 511 keV (4 mm Pb pour 18F).
8. Lister les exigences de préparation des doses : extemporanéité, choix/lecture de l’étiquette, vérification aspect + date/heure de péremption, asepsie et désinfection du bouchon.
9. Décrire les enceintes blindées de manipulation en dépression : justification hygiène/radioprotection, contrôles internes (contamination, dépression, changement filtres) et épaisseurs plomb/verre pour basses vs hautes énergies γ.
10. Expliquer le marquage radioactif : principe marqueur + vecteur = MRP, et distinguer reconstitution vs préparation (selon les glossaires BPP 2007 et BPF 2011).
11. Décrire la dispensation/administration : identitovigilance (concordance avec étiquette), prescription (acte pharmaceutique, informations), et traçabilité d’administration (registre avec patient, MRP, activité, date/heure, site si radiodermite).
12. Réaliser une analyse pharmacocinétique : définition de Vd, rôle du compartiment central/périphérique, type I vs type II (conjugaison glucuronique), et calcul/lecture de Teff avec clairance de la créatinine (stades IR par Cl créat).