Fiche de révision : Toxicologie des xénobiotiques

📋 Plan du Cours

1. Origines et notions fondamentales
2. Domaines et formes de toxicité
3. Dose et facteurs de toxicité
4. Devenir des toxiques dans l’organisme
5. Effets biologiques des substances toxiques

📅 Repères chronologiques

1. 1818La strychnine est le premier poison purifié en France.
2. 1832James Marsh détecte un empoisonnement et propose en 1836 une méthode de détection.
3. 1er juillet 2010L’ANSES, Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail, a été créée.

📖 1. Origines et notions fondamentales

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicologie : Science qui étudie les poisons et leurs effets.
• Xénobiotique : Substance présente dans un organisme vivant qui n’est produite ni par cet organisme ni par son alimentation naturelle.
• Substance toxique : Une substance toxique provoque des effets nocifs lorsqu’elle pénètre dans l’organisme à une certaine dose, unique ou répétée, immédiatement ou après un délai, temporairement ou durablement.

★ À maîtriser

📌 Le danger désigne la capacité d’une substance à provoquer un dommage, tandis que le risque dépend des conditions dans lesquelles une personne peut y être exposée.

Compléments

• La connaissance de certains poisons, comme l’arsenic et la ciguë, remonte à l’Antiquité, mais leur utilisation fine était alors mal connue.

• Au XIXe siècle, le médecin français Mathieu Orfila est considéré comme l’inventeur de la toxicologie moderne.

📌 Une toxine est une substance toxique synthétisée par un organisme vivant, comme le venin de guêpe ou la toxine botulique.

💡 Astuce mémo

Le danger appartient à la substance ; le risque dépend des conditions d’exposition.

📖 2. Domaines et formes de toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicologie : La toxicologie étudie l’origine et les propriétés des toxiques, leurs mécanismes d’action ainsi que les moyens de lutter contre leurs effets nocifs.

★ À maîtriser

📌 La mise sur le marché d’un médicament est subordonnée à une autorisation de mise sur le marché délivrée après examen d’un dossier complet comprenant un dossier toxicologique.

📌 La toxicité aiguë correspond à des effets nocifs résultant d’une exposition brève, tandis que la toxicité chronique ou cumulative résulte d’expositions répétées sur une longue période.

• La dose toxique entraînant la mort de 50 % d’une population est appelée dose létale 50 (DL50) et s’exprime en mg/kg.

Compléments

• La toxicologie médico-légale différencie les intoxications :

  • criminelles
  • volontaires
  • accidentelles

• La toxicologie professionnelle évalue les risques professionnels, notamment ceux liés à l’amiante.

• La toxicologie réglementaire élabore des textes visant à interdire ou limiter l’utilisation de molécules potentiellement toxiques et à définir leurs conditions d’emploi.

• La toxicologie alimentaire étudie notamment les aliments toxiques par nature, comme certains champignons, et ceux rendus toxiques par leurs conditions d’obtention, comme l’usage de pesticides ou d’engrais sur les récoltes et d’antibiotiques chez les animaux.

• La toxicologie environnementale, ou écotoxicologie, évalue les risques environnementaux de la propagation de molécules, notamment par la pollution de l’air et de l’eau, les fumées et les produits ménagers.

• L’ANSM est l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, issue de la restructuration de l’ancienne AFSSAPS après le scandale du Médiator.

• Pour les produits inhalés, la concentration létale médiane est désignée par CL50.

• La toxicité subaiguë est un effet dû à des doses plus faibles et se produisant à court terme ; elle n’affecte généralement que certains organes.

• Des facteurs exogènes peuvent compliquer la mise en évidence de la toxicité chronique dans une population :

  • le tabagisme
  • l’obésité
  • la fatigue
  • le stress
  • la pluri-exposition

📖 3. Dose et facteurs de toxicité

★ À maîtriser

• Le principe attribué à Paracelse affirme : « Rien n’est poison, tout est poison : seule la dose fait le poison ».

• Le modèle classique de la relation dose-effet est controversé pour certains perturbateurs endocriniens, qui peuvent agir à très faible dose et être parfois plus toxiques qu’à forte dose.

• Les facteurs physiologiques susceptibles de modifier la toxicité comprennent :

  • l’âge
  • le sexe
  • l’état nutritionnel
  • l’état de santé
  • la grossesse

• La toxicité peut varier selon :

  • la voie d’introduction
  • la concentration
  • la volatilité
  • la prise d’autres toxiques

📌 La toxicocinétique étudie le devenir d’un toxique dans l’organisme, tandis que la toxicodynamie étudie son mécanisme d’action sur sa cible.

Compléments

• Les acides corrosifs sont beaucoup plus toxiques sous forme concentrée qu’en solution très diluée.

💡 Astuce mémo

Une exposition répétée peut accumuler de faibles doses jusqu’au seuil d’atteinte.

📖 4. Devenir des toxiques dans l’organisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicocinétique : Étude du devenir d’un toxique dans l’organisme, de son absorption à son élimination.
• Élimination : Étape au cours de laquelle une substance et/ou ses métabolites quittent l’organisme.
• Biotransformation : Ensemble des transformations que subissent les xénobiotiques après leur action et qui produisent des métabolites.

★ À maîtriser

• Le passage membranaire peut mettre en jeu les mécanismes suivants :

  • des mécanismes passifs
  • des mécanismes actifs
  • des mécanismes nécessitant des transporteurs

• Certains tissus fixent et stockent durablement des substances, qui peuvent alors s’y accumuler.

• La biotransformation peut rendre les molécules liposolubles hydrosolubles, transformer une substance en molécule moins toxique ou produire des substances plus toxiques.

Compléments

• Une substance lipophile traverse plus facilement une membrane lipidique qu’une substance qui ne possède pas cette propriété.

• La distribution d’un toxique vers les organes cibles dépend de ses propriétés, notamment de son caractère hydrophile ou lipophile et de son degré d’ionisation.

• Plus un organe est vascularisé, plus un xénobiotique peut facilement l’atteindre.

• Le foie et le rein fixent un grand nombre de toxiques, les graisses fixent certaines substances, le poumon stocke certains herbicides, le tissu osseux accumule des substances, la kératine de la peau et des phanères fixe certaines substances et les métaux lourds, et les dents stockent la tétracycline.

• La voie biliaire conduit des substances dans les intestins, où elles sont éliminées par les fèces ; cette voie concerne notamment les métaux lourds et certains médicaments.

• Les substances en phase gazeuse ou les liquides volatils, tels que le CO2 et l’éthanol, peuvent être éliminés par voie pulmonaire.

📖 5. Effets biologiques des substances toxiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicodynamie : Étude des effets biologiques des substances toxiques sur les organismes vivants et de la manière dont elles modifient leurs fonctions physiologiques après leur introduction dans l’organisme.
• Mutagénicité : La mutagénicité résulte de l’interaction d’agents mutagènes avec le matériel génétique et se traduit par des mutations génétiques.
• Cancérogenèse : Processus pathologique où apparaissent des cellules malignes qui envahissent progressivement les tissus et peuvent migrer pour former des foyers secondaires.
• Reprotoxicité : Effets toxiques qui affectent la fécondité ou la fertilité, directement par une toxicité pour les gonades ou le système reproducteur, ou indirectement par un comportement qui empêche la reproduction.
• Neurotoxicité : Capacité d’une substance à induire des effets néfastes sur le système nerveux.

★ À maîtriser

• Les récepteurs moléculaires régulent la plupart des réactions physiologiques, reconnaissent spécifiquement les substances capables de s’y lier et déclenchent une réponse.

📌 Selon le trimestre d’exposition pendant la grossesse, les effets toxiques décrits sont des malformations au premier trimestre, une altération de la fonction fœtale aux deuxième et troisième trimestres, ou des troubles néonataux après une exposition juste avant l’accouchement.

• Le contact des produits irritants avec la peau ou les muqueuses provoque des réactions inflammatoires.

Compléments

• Les effets toxiques varient selon :

  • le produit
  • l’organe cible
  • le mécanisme d’action
  • les facteurs liés à l’individu
  • les interactions chimiques

• La fixation des substances sur les récepteurs est généralement réversible.

• L’exposition pendant la grossesse à certaines substances, dont le Distilbène® (diéthylstilbestrol), augmente chez les filles et petites-filles des femmes exposées les risques de cancer du vagin, de stérilité et de complications de la grossesse.

• Le tabac inhalé peut provoquer des cancers pulmonaires.

• Les reprotoxiques peuvent agir in utero en bloquant le développement normal des organes sexuels ou des glandes qui les contrôlent, avant la naissance.

• Certains antiépileptiques, dont la Dépakine®, peuvent entraîner des malformations du système nerveux lorsqu’ils sont pris au premier trimestre de grossesse.

• Une exposition aux anti-inflammatoires aux deuxième et troisième trimestres peut provoquer une insuffisance rénale chez le futur bébé.

• Une exposition à la codéine in utero juste avant l’accouchement peut provoquer une insuffisance respiratoire chez le nouveau-né.