Fiche de révision : Transport gazeux et régulation acido-basique

📋 Plan du Cours

1. Transport gazeux
2. Systèmes tampons
3. Hémoglobine
4. Pressions partielles
5. Régulation du pH
6. Transport de l'O2
7. Transport du CO2
8. Effet Bohr
9. Effet Haldane
10. Systèmes tampons ouverts

📖 1. Transport gazeux

🔑 Notions clés & Définitions

• Pression partielle (Ppartielle) : Pression exercée par un gaz spécifique dans un mélange, proportionnelle à sa fraction dans le volume total. Elle détermine la quantité de gaz dissous selon la loi de Henry.
• Diffusion : Mouvement passif de molécules d’un gaz d’une zone de haute concentration ou pression vers une zone de faible concentration ou pression, selon un gradient.
• Convection : Transport actif ou forcé d’un gaz ou liquide d’un point à un autre sous l’effet d’une force extérieure, essentiel dans la ventilation pulmonaire.
• Coefficient de solubilité (S) : Quantité de gaz dissous dans un liquide à l’équilibre, dépendant de la température et de la nature du gaz; utilisé dans la loi de Henry.
• Système tampon : Mécanisme physiologique stabilisant le pH sanguin en neutralisant les acides ou bases, notamment par le bicarbonate, l’hémoglobine, etc.
• Effet Bohr : Diminution de l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2 en présence de PCO2 élevée, favorisant la libération d’O2 dans les tissus.

Points essentiels

• Le transport des gaz se fait majoritairement sous forme liée à des transporteurs (ex : hémoglobine) ou dissoute dans le plasma.
• La pression partielle en O2 dans l’air inspiré est d’environ 150 mmHg, influencée par la vapeur d’eau (47 mmHg à 37°C).
• La diffusion des gaz se produit principalement dans les alvéoles pulmonaires, où la différence de pression favorise l’échange O2/CO2 entre alvéoles et capillaires.
• La loi de Henry permet de calculer la quantité de gaz dissous en fonction de la pression partielle, du coefficient de solubilité et de la température.
• La fixation de l’O2 par l’hémoglobine est coopérative, avec une courbe sigmoïde illustrant la relation entre PCO2, pH, température et affinité.

📝 Point à retenir

Le transport gazeux dans l’organisme repose sur la diffusion passive selon un gradient de pression, modulée par la solubilité, la liaison à des transporteurs comme l’hémoglobine, et régulée par des mécanismes physiologiques pour maintenir l’homéostasie du pH et l’efficacité des échanges gazeux.

📖 2. Systèmes tampons

🔑 Notions clés & Définitions

• Système tampon : Mélange de substances capables de neutraliser les acides ou bases ajoutés à un liquide, maintenant ainsi le pH stable.
• Pouvoir tampon : Capacité d’un système tampon à résister aux variations de pH lors de l’ajout d’acides ou de bases.
• Courbe de titrage : Graphique représentant l’évolution du pH en fonction de la quantité d’acide ou de base ajoutée, permettant d’évaluer le pouvoir tampon.
• Système tampon ouvert : Système dans lequel il y a échange avec l’extérieur (ex : respiration, régulation rénale), permettant une régulation continue du pH.
• Système tampon fermé : Système isolé, sans échange avec l’extérieur, où le tampon doit neutraliser les acides ou bases sans apport extérieur.
• Effet Haldane : Mécanisme par lequel la désoxygénation de l’hémoglobine augmente la capacité de transport du CO2, influençant le pH sanguin.

📝 Points essentiels

• La stabilité du pH sanguin est cruciale pour le bon fonctionnement cellulaire, notamment pour les réactions enzymatiques et la structure des protéines.
• Les principaux tampons sanguins sont le système bicarbonate (HCO3−/H2CO3), les protéines (notamment l’hémoglobine), et les phosphates.
• La réaction de l’acide carbonique (H2CO3) en bicarbonates (HCO3−) et protons (H+) constitue le principal système tampon du sang.
• La régulation du pH sanguin implique deux mécanismes majeurs : la régulation respiratoire (modulation du CO2) et la régulation rénale (excrétion ou réabsorption des ions H+ et HCO3−).
• La courbe de titrage montre que le pouvoir tampon est maximal près du pH physiologique (7,4), où la capacité à neutraliser les acides et bases est la plus grande.
• La différence entre systèmes tampon ouverts et fermés réside dans leur capacité à maintenir le pH face à des apports exogènes ou endogènes.

💡 À retenir

Les systèmes tampons, principalement le bicarbonate, assurent la stabilité du pH sanguin en neutralisant rapidement les acides ou bases ajoutés, ce qui est essentiel pour préserver l’homéostasie acido-basique de l’organisme.

📖 3. Hémoglobine

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémoglobine (Hb) : Pigment respiratoire contenu dans les globules rouges, composé de 4 chaînes polypeptidiques (2 à 2) et de 4 groupements hèmes contenant un fer ferreux (Fe2+). Elle permet le transport des gaz (O2, CO2, H+) dans le sang.

• Forme T et R : États allostériques de l’Hb. La forme T (tendue) a une faible affinité pour l’O2, tandis que la forme R (relâchée) a une haute affinité. La transition entre ces formes régule la fixation et la libération d’O2.

• Oxyhémoglobine (HbO2) : Forme saturée en O2, favorisée dans les poumons. Elle correspond à la forme R.

• Courbe de dissociation de l’O2 (courbe de Barcroft) : Graphique sigmoïde représentant la saturation de l’Hb en O2 en fonction de la pression partielle en O2 (PO2). Elle illustre le processus coopératif de fixation de l’O2.

• P50 : Pression partielle en O2 à laquelle l’Hb est saturée à 50%. Elle reflète l’affinité de l’Hb pour l’O2 : une P50 élevée indique une faible affinité, une P50 faible une forte affinité.

• Effet Bohr : Diminution de l’affinité de l’Hb pour l’O2 en présence d’une augmentation de CO2 ou d’une baisse du pH, facilitant la libération d’O2 aux tissus.

📝 Points essentiels

• L’Hb possède une structure quaternaire avec 4 sous-unités, permettant un mécanisme coopératif de fixation de l’O2, ce qui donne une courbe sigmoïde de dissociation.

• La fixation de l’O2 est facilitée par la forme R, tandis que la libération se fait lorsque l’Hb passe en forme T, sous l’effet de facteurs comme la concentration en CO2, la température, le pH, et le 2,3-DPG.

• La saturation en O2 (SaO2) est un indicateur clinique clé, généralement mesurée par oxymétrie, et dépend de la PO2 et de la concentration en Hb.

• La concentration en Hb (g/dL) influence la quantité totale d’O2 transportée, mais la saturation dépend des conditions locales (pH, CO2, température).

• La courbe de dissociation de l’O2 peut se déplacer vers la droite (baisse affinité, P50 augmentée) lors d’effets physiologiques favorisant la libération d’O2 (ex : exercice, hypoxie).

💡 À retenir

L’hémoglobine ajuste sa capacité de fixation de l’O2 en réponse aux variations physiologiques, grâce à ses propriétés allostériques, permettant un échange efficace entre les poumons et les tissus. La régulation de cette affinité est essentielle pour l’adaptation à l’effort ou à l’altitude.

📖 4. Pressions partielles

🔑 Notions clés & Définitions

• Pression partielle (Pₓ) : Force exercée par un gaz spécifique dans un mélange, proportionnelle à sa fraction dans le volume total. Elle se calcule par Pₓ = Fraction × Pₙₙₚₐₜₐₜₑ, où Pₙₙₚₐₜₐₜₑ est la pression totale.
• Pression totale (Pₜ) : Somme des pressions partielles de tous les gaz présents dans un mélange.
• Loi de Henry : Loi physique indiquant que la quantité de gaz dissous dans un liquide est proportionnelle à sa pression partielle et au coefficient de solubilité S : V_gaz = S_gaz × P_gaz.
• Pression partielle en oxygène inspiré (P_iO₂) : Pression partielle de l’O₂ dans l’air inspiré, calculée par P_iO₂ = (P_b - PH₂O) × F_iO₂, où P_b est la pression barométrique.
• Diffusion gazeuse : Mécanisme passif où les gaz se déplacent du milieu à haute pression partielle vers celui à basse pression, selon un gradient de concentration.
• Composition de l’air : L’air inspiré est composé principalement d’azote (79%), d’oxygène (21%) et de vapeur d’eau, dont la pression dépend de la température (PH₂O ≈ 47 mmHg à 37°C).

📝 Points essentiels

• La pression partielle détermine la quantité de gaz dissous dans le liquide selon la loi de Henry.
• La pression totale dans l’atmosphère est la somme des pressions partielles de chaque gaz (P_total = P_N₂ + P_O₂ + P_H₂O).
• Lors de l’inspiration, la pression partielle en O₂ dans l’air est de 150 mmHg, après correction de la vapeur d’eau.
• Les échanges gazeux pulmonaires se font par diffusion, principalement dans les alvéoles, où la différence de pression partielle en O₂ et CO₂ entre alveoles et sang permet leur passage.
• La répartition des gaz dans le sang dépend de leur solubilité, de la pression partielle, et de leur forme (libre ou liée à un transporteur comme l’hémoglobine).

💡 À retenir

Les pressions partielles déterminent la direction et l’efficacité des échanges gazeux dans l’organisme, en suivant le principe de diffusion basé sur les gradients de pression, essentiels à la respiration et à la régulation de l’équilibre acido-basique.

📖 5. Régulation du pH

🔑 Notions clés & Définitions

• pH sanguin : Mesure de l’acidité ou alcalinité du sang, exprimée par le logarithme négatif de la concentration en ions H+ ; pH normal artériel ≈ 7,40.
• Systèmes tampons : Mécanismes biologiques qui stabilisent le pH en neutralisant les acides ou bases ajoutés, notamment le système bicarbonate, les protéines et l'hémoglobine.
• Effet Haldane : Augmentation de la capacité de transport du CO2 par l’hémoglobine lors de sa désaturation en O2, favorisant la fixation du CO2.
• Effet Bohr : Diminution de l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2 en présence de PCO2 élevée ou de pH acide, facilitant la libération d’O2 aux tissus.
• pH intracellulaire : Niveau d’acidité à l’intérieur des cellules, régulé par des échanges de protons (H+) et bicarbonates (HCO3-) avec des mécanismes comme la pompe à protons ou l’échangeur bicarbonates-chlore.
• Régulation rénale du pH : Mécanisme par lequel les reins ajustent l’élimination ou la réabsorption des ions H+ et HCO3- pour maintenir l’équilibre acido-basique.

📝 Points essentiels

• La stabilité du pH sanguin (7,38-7,42) est cruciale pour le fonctionnement des enzymes, la structure des protéines, et la conduction nerveuse.
• La régulation du pH repose sur trois systèmes principaux : systèmes tampons (bicarbonate, protéines, hémoglobine), régulation respiratoire (modification de la ventilation), et régulation rénale (excrétion ou réabsorption des H+ et HCO3-).
• La respiration ajuste rapidement le pH en modifiant la concentration de CO2 dans le sang, via l’effet Bohr. La régulation rénale intervient sur le long terme en modifiant l’élimination des ions H+ et la réabsorption des bicarbonates.
• La loi de Henry explique que la quantité de gaz dissous dans le sang dépend de la pression partielle, de la solubilité, et de la température.
• La P50 est la pression partielle en O2 à 50% de saturation de l’hémoglobine, variable selon le pH, la température, la concentration en 2,3-DPG, et la PCO2.

💡 À retenir

La régulation du pH sanguin repose sur un équilibre fin entre systèmes tampons, ventilation et fonction rénale, permettant de maintenir un pH stable indispensable à la vie et au bon fonctionnement cellulaire.

📖 6. Transport de l'O2

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémoglobine (Hb) : Protéine présente dans les globules rouges, composée de 4 chaînes polypeptidiques et de 4 groupements hèmes contenant du fer ferreux (Fe2+). Elle permet le transport réversible de l'O2 et du CO2.
• Oxyhémoglobine (HbO2) : Forme de l'hémoglobine liée à l'oxygène, favorisée par une haute pression partielle en O2 (PO2).
• Courbe de dissociation de l'O2 (courbe de Barcroft) : Graphique sigmoïde représentant la saturation de l'hémoglobine en O2 en fonction de la PO2. Elle illustre le processus coopératif de fixation de l'O2.
• P50 : Pression partielle en O2 à laquelle l'hémoglobine est saturée à 50%. Elle indique l'affinité de l'Hb pour l'O2 : une P50 plus élevée signifie une affinité plus faible.
• Effet Bohr : Diminution de l'affinité de l'hémoglobine pour l'O2 lors de l'augmentation de PCO2 ou de la baisse du pH, facilitant la libération d'O2 aux tissus.
• Système tampon de l'O2 : Majoritairement lié à l'hémoglobine, qui fixe l'O2 en fonction de la PO2 et de la saturation, permettant un transport efficace et réversible.

📝 Points essentiels

• La majorité de l'O2 est transportée sous forme liée à l'hémoglobine (environ 98,5%), la fraction dissoute dans le plasma étant minime (environ 1,5%).
• La fixation de l'O2 à l'hémoglobine dépend de la pression partielle en O2 (PO2) et de la concentration en hémoglobine. La saturation SaO2 est le pourcentage d'hémoglobine liée à l'O2.
• La courbe de dissociation sigmoïde reflète la coopérativité : la fixation de la première molécule d'O2 facilite celles suivantes.
• La P50 varie en fonction de facteurs physiologiques (température, pH, CO2, 2,3-DPG) : une augmentation de ces facteurs diminue l'affinité de l'Hb pour l'O2, favorisant la libération d'O2 dans les tissus.
• Lors d'efforts ou en altitude, la P50 augmente, permettant une meilleure libération d'O2 aux tissus.
• La relation entre pression partielle en O2, saturation et quantité d'O2 liée à l'hémoglobine est essentielle pour comprendre le transport et l'échange gazeux.

💡 À retenir

Le transport de l’O2 repose principalement sur la fixation réversible à l’hémoglobine, dont l’affinité varie selon les conditions physiologiques, facilitant ainsi l’oxygénation des tissus tout en permettant une libération efficace en fonction des besoins métaboliques.

📖 7. Transport du CO2

🔑 Notions clés & Définitions

• Transport du CO2 : Mécanisme par lequel le dioxyde de carbone est véhiculé depuis les tissus vers les poumons dans le sang, sous différentes formes chimiques et physiques.
• Formes de transport du CO2 :
  • Dissous : CO2 libre dans le plasma, peu abondant.
  • Carbaminohémoglobine : CO2 lié à l’hémoglobine, formant des composés carbaminés.
  • Bicarbonates (HCO3−) : Forme majoritaire, résultant de la réaction catalysée par l’anhydrase carbonique dans les globules rouges.
• Effet Haldane : Augmentation de la capacité de transport du CO2 lorsque l’hémoglobine est désoxygénée, favorisant la formation de carbamates.
• Effet Bohr : Influence de la PCO2 et du pH sur l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2, modulant indirectement le transport du CO2.
• Réaction de l’anhydrase carbonique : Catalyse la conversion du CO2 en acide carbonique (H2CO3), qui se dissocie en bicarbonates et ions H+ dans les globules rouges.

📝 Points essentiels

• La majorité du CO2 est transportée sous forme de bicarbonates (environ 70%), grâce à la réaction catalysée par l’anhydrase carbonique dans les globules rouges.
• La fixation du CO2 à l’hémoglobine forme la carbaminohémoglobine, facilitant la libération du CO2 dans les poumons.
• La réaction du CO2 avec l’eau pour former l’acide carbonique est réversible, permettant une régulation fine du pH sanguin.
• Lors de la respiration, le CO2 dissous diffuse des tissus vers le sang, puis vers les poumons pour être éliminé.
• La capacité de transport du CO2 est augmentée par la désoxygénation de l’hémoglobine (effet Haldane), qui favorise la formation de carbamates.

💡 À retenir

Le transport du CO2 dans le sang repose principalement sur la formation de bicarbonates, facilitée par l’anhydrase, et la liaison à l’hémoglobine, permettant une régulation efficace de la quantité de CO2 et du pH sanguin.

📖 8. Effet Bohr

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet Bohr : Mécanisme physiologique par lequel une augmentation de la concentration en CO₂ ou une baisse du pH diminue l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène, facilitant sa libération aux tissus.
• P50 : Pression partielle en O₂ à laquelle l'hémoglobine est saturée à 50%. Une augmentation de la P50 indique une baisse de l'affinité de l'hémoglobine pour l'O₂.
• Courbe de dissociation de l'Oxyhémoglobine : Graphique sigmoïde représentant la relation entre la pression partielle en O₂ (PO₂) et la saturation en oxygène (SaO₂) de l'hémoglobine.
• Facteurs modifiant l'affinité : Température, pH, PCO₂, 2,3-DPG. Leur augmentation provoque un déplacement de la courbe vers la droite, favorisant la libération d'O₂.
• Effet Haldane : Augmentation de la capacité de transport du CO₂ par le sang lors de la désoxygénation de l'hémoglobine, facilitant l'élimination du CO₂.

📝 Points essentiels

• L'effet Bohr est essentiel pour l'adaptation de la libération d'O₂ aux besoins métaboliques des tissus, notamment lors d'efforts physiques ou en conditions acides.
• La baisse du pH (acidose) et l'augmentation du CO₂ (hypercapnie) favorisent la déconnexion de l'O₂ de l'hémoglobine, permettant une meilleure oxygénation des tissus.
• La courbe de dissociation sigmoïde traduit la coopérativité de la fixation de l'O₂ : la fixation d'une molécule facilite celles suivantes.
• La P50 est un indicateur clé : une P50 élevée indique une faible affinité, ce qui est physiologique lors de l'effort ou en altitude.
• La régulation de l'affinité de l'hémoglobine pour l'O₂ est un mécanisme adaptatif crucial pour l'équilibre oxygène/dioxyde de carbone.

💡 À retenir

L'effet Bohr permet à l'hémoglobine de libérer plus facilement l'oxygène dans les tissus en réponse à une augmentation du CO₂ ou une baisse du pH, assurant ainsi une adaptation fine aux besoins métaboliques.

📖 9. Effet Haldane

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet Haldane : phénomène physiologique selon lequel la capacité de l’hémoglobine à transporter le CO2 augmente lorsque l’état désoxygéné de l’hémoglobine est accru, c’est-à-dire lorsque la saturation en O2 diminue.
• Carbaminohémoglobine : forme de l’hémoglobine liée au CO2, principalement lors de la désoxygénation, facilitant le transport du CO2 vers les poumons.
• Hémoglobine désoxygénée (T ou tense) : forme de l’hémoglobine avec une faible affinité pour l’O2, favorisant la fixation du CO2.
• Hémoglobine oxygénée (R ou relâchée) : forme de l’hémoglobine avec une haute affinité pour l’O2, facilitant la libération du CO2.
• Système tampon bicarbonate : mécanisme de régulation du pH sanguin, où le CO2 est transformé en bicarbonates dans les globules rouges, en lien avec l’effet Haldane.

📝 Points essentiels

• La désoxygénation de l’hémoglobine augmente sa capacité à fixer le CO2, ce qui facilite son transport vers les poumons.
• La formation de carbaminohémoglobine (HbCO2) est favorisée lorsque l’hémoglobine est désoxygénée, grâce à la liaison du CO2 sur les groupes amino des chaînes polypeptidiques.
• Lors de la respiration, l’augmentation de l’O2 dans les poumons favorise la libération du CO2, inversement, la désoxygénation dans les tissus augmente la capacité de transport du CO2.
• L’effet Haldane est essentiel pour l’efficacité de l’échange gazeux, en permettant une régulation fine du transport du CO2 en fonction de l’état d’oxygénation de l’hémoglobine.
• La relation entre la saturation en O2 et la capacité de transport du CO2 est un exemple de mécanisme allostérique et coopératif dans la physiologie respiratoire.

💡 À retenir

L’effet Haldane optimise le transport du CO2 en augmentant la fixation de ce dernier lorsque l’hémoglobine est désoxygénée, facilitant ainsi l’élimination du CO2 lors de la respiration.

📖 10. Systèmes tampons ouverts

🔑 Notions clés & Définitions

• Système tampon ouvert : système physiologique capable de réguler le pH en échange avec le milieu extérieur, notamment via la respiration ou la régulation rénale, permettant d’éliminer ou d’ajouter des ions H+ ou bases pour maintenir l’homéostasie acido-basique.

• Pouvoir tampon : capacité d’un système tampon à résister aux variations de pH lors de l’ajout d’acides ou de bases, mesurée par la quantité d’acide ou de base nécessaire pour changer le pH d’une unité.

• Système tampon bicarbonate (HCO3−/H2CO3) : principal tampon sanguin, où le bicarbonate (HCO3−) neutralise les acides en formant du dioxyde de carbone (CO2) et de l’eau, régulant ainsi le pH sanguin.

• Effet Haldane : augmentation de la capacité de transport du CO2 par le sang lorsque l’hémoglobine est désoxygénée, facilitant la fixation du CO2 sous forme de carbamates, en lien avec la désaturation en O2.

• Effet Bohr : phénomène selon lequel une augmentation de la PCO2 ou une baisse du pH diminue l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2, favorisant la libération d’O2 aux tissus.

• Régulation rénale du pH : mécanisme par lequel les reins ajustent l’excrétion d’ions H+ et la réabsorption de bicarbonates pour stabiliser le pH sanguin à long terme.

📝 Points essentiels

• La stabilité du pH sanguin repose principalement sur le système tampon bicarbonate, qui équilibre rapidement les variations de H+ en formant du CO2 éliminé par la respiration ou excrété par les reins.

• Les systèmes tampons ouverts sont en constante interaction avec le milieu extérieur, permettant une régulation dynamique du pH, contrairement aux systèmes fermés qui n’échangent pas avec l’extérieur.

• La régulation du pH sanguin implique une action combinée de la respiration (élimination du CO2) et de la fonction rénale (excrétion d’ions H+ et réabsorption de bicarbonates).

• La loi de Henry décrit la solubilité des gaz dans les liquides, essentielle pour comprendre le transport du CO2 et de l’O2 dans le sang.

• La courbe de dissociation de l’hémoglobine (courbe de Barcroft) illustre comment la fixation de l’O2 est modulée par le pH, la température, la PCO2 et le 2,3-DPG, influençant la libération ou la fixation de l’O2.

💡 À retenir

Les systèmes tampons ouverts, notamment le tampon bicarbonate, jouent un rôle crucial dans la régulation du pH sanguin en permettant des échanges constants avec l’environnement, assurant ainsi l’homéostasie acido-basique essentielle au bon fonctionnement cellulaire et organique.

📊 Tableaux de Synthèse

⚠️ Pièges & Confusions Fréquentes

1. Confondre pression partielle (Ppartielle) et pression totale (Pₜ). La Ppartielle d’un gaz dépend de sa fraction dans le mélange, pas de la pression totale.
2. Croire que la diffusion gazeuse est active : elle est passive, selon gradient de pression.
3. Confondre la courbe sigmoïde de l’Hb avec une courbe linéaire : la relation O2-Hb est coopérative.
4. Oublier que la PCO2 influence la courbe de dissociation de l’O2 (effet Bohr), déplaçant la courbe vers la droite.
5. Confondre système tampon ouvert et fermé : seul le système ouvert permet une régulation continue via échanges avec l’extérieur.
6. Négliger l’impact de la température et du pH sur la fixation de l’O2 par l’Hb.
7. Sous-estimer le rôle de la P50 comme indicateur d’affinité de l’Hb pour l’O2.

✅ Checklist Examen

• Vérifier la définition précise de la pression partielle et sa relation avec la loi de Henry.
• Expliquer le mécanisme de diffusion passive des gaz dans les alvéoles.
• Décrire le rôle de l’hémoglobine dans le transport de l’O2 et du CO2.
• Illustrer l’effet Bohr et son impact sur la libération d’O2.
• Identifier les principaux systèmes tampons sanguins et leur fonctionnement.
• Différencier système tampon ouvert et fermé.
• Expliquer la courbe de dissociation de l’O2 et ses déplacements en fonction des conditions physiologiques.
• Définir la P50 et son importance clinique.
• Décrire la régulation du pH sanguin par la respiration et les reins.
• Calculer la pression partielle d’O2 inspiré à partir de la pression barométrique, de la vapeur d’eau et du fractionnement en O2.
• Connaître la composition de l’air inspiré.
• Vérifier la maîtrise du vocabulaire spécifique : Ppartielle, diffusion, convection, PCO2, P50, système tampon, effet Bohr, etc.