Fiche de révision : Catalyse métallique en chimie pharmaceutique

📋 Plan du Cours

1. Fondamentaux de la catalyse métallique
2. Chimie organométallique et catalyse
3. Couplages carbone-carbone
4. Réaction de Suzuki-Miyaura
5. Couplages C–C spécialisés
6. Formation des liaisons carbone-azote
7. Activation des liaisons C–H
8. Métathèse des oléfines
9. Catalyse hétérogène supportée
10. Écocatalyse végétale
11. Catalyse métallique en cellule
12. Conditions non conventionnelles

📖 1. Fondamentaux de la catalyse métallique

🔑 Notions clés & Définitions

• Catalyseur : Un catalyseur accélère une réaction chimique sans être consommé au cours du cycle catalytique.

★ À maîtriser

📌 La catalyse homogène met le catalyseur et les réactifs dans la même phase, tandis que la catalyse hétérogène les place dans des phases différentes et que la catalyse enzymatique repose sur une enzyme.

Compléments

• Les composés organométalliques associent un métal à un fragment organique et peuvent respecter la règle des 18 électrons.

💡 Astuce mémo

Homogène dans la solution, hétérogène sur une surface, enzymatique dans une poche active

📖 2. Chimie organométallique et catalyse

🔑 Notions clés & Définitions

• Addition oxydante : L’addition oxydante forme de nouvelles liaisons entre le métal et les fragments du substrat en augmentant l’état d’oxydation du métal.
• Élimination réductrice : L’élimination réductrice forme une liaison entre deux fragments liés au métal et diminue l’état d’oxydation du métal.

📝 Points essentiels

• Les étapes élémentaires sont:
  • l’échange de ligand
  • la transmétallation
  • l’addition oxydante
  • l’élimination réductrice
  • l’insertion migratoire

💡 Astuce mémo

Échange de ligand → transmétallation → addition oxydante → insertion → élimination réductrice

📖 3. Couplages carbone-carbone

🔑 Notions clés & Définitions

• Couplage organométallique : Un couplage organométallique forme une liaison C–C ou C–N à l’aide d’un complexe organométallique catalytique.

★ À maîtriser

• Les couplages organométalliques concernent surtout des carbones sp ou sp2, tandis que les couplages sp3/sp3 sont très inhabituels.

Compléments

• Les principaux éléments des partenaires organométalliques sont:
  • le bore
  • l’étain
  • le zinc
  • le silicium
  • le magnésium
  • le lithium

💡 Astuce mémo

Suzuki, Heck, Negishi, Sonogashira, Stille, Kumada, Hiyama

📖 4. Réaction de Suzuki-Miyaura

🔑 Notions clés & Définitions

• Couplage de Suzuki-Miyaura : Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A., Tetrahedron Lett., 1979 — Le couplage de Suzuki-Miyaura forme une liaison C–C entre un dérivé aryle ou vinyle halogéné et un dérivé organoboré en présence d’un catalyseur métallique.

★ À maîtriser

• 🔄 Le cycle catalytique suit les étapes: addition oxydante du dérivé halogéné, échange de ligand ou transmétallation avec le dérivé boré, élimination réductrice du produit

• La réactivité des groupes partants dans le couplage de Suzuki-Miyaura suit généralement l’ordre R–I > R–Br > R–OTf >> R–Cl, avec une réactivité des substrats aryles supérieure à celle des substrats vinyliques, elle-même supérieure à celle des substrats alkyles.

Compléments

• Les acides boroniques sont stables à la chaleur, à l’oxygène et à l’eau, disponibles commercialement, faciles à préparer et flexibles en synthèse.

💡 Astuce mémo

Addition oxydante → échange de ligand/transmétallation → élimination réductrice

📖 5. Couplages C–C spécialisés

🔑 Notions clés & Définitions

• Couplage de Heck : Heck, R. F.; Nolley, Jr., J. P., J. Org. Chem., 1972 — Le couplage de Heck unit un composé aromatique ou vinylique halogéné à un alcène vinylique portant une double liaison activée, avec formation d’un alcène substitué.

★ À maîtriser

📌 Le couplage de Negishi utilise des dérivés organozinc, qui offrent une bonne compatibilité chimique et des conditions douces mais sont sensibles à l’eau et génèrent des déchets de zinc.

📌 Le couplage de Hiyama utilise un fluorure pour activer le silicium, tandis que le couplage de Hiyama-Denmark évite l’utilisation du fluorure grâce à l’action d’une base.

Compléments

📌 Dans le couplage de Stille, aucune base n’est nécessaire, mais une atmosphère inerte est utilisée car l’oxygène oxyde le palladium et favorise le couplage entre dérivés d’étain. — J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 1978

💡 Astuce mémo

Organozinc doux mais sensible à l’eau ; organoétain flexible mais toxique

📖 6. Formation des liaisons carbone-azote

🔑 Notions clés & Définitions

• Couplage de Buchwald-Hartwig : Le couplage de Buchwald-Hartwig forme une liaison C–N entre un halogénure et une amine sous catalyse au palladium, en présence d’un ligand et d’une base, généralement à 80–100 °C.
• Couplage d’Ullmann : Chem. Ber., 1903 — Le couplage d’Ullmann forme des liaisons C–N ou C–O sous catalyse au cuivre.

★ À maîtriser

• 🔄 Le cycle catalytique comprend: l’addition oxydante de l’halogénure, la coordination et la déprotonation de l’azote, l’élimination réductrice de l’amine arylée

Compléments

• Dans les couplages d’Ullmann, la réactivité des halogènes suit l’ordre I > Br > Cl et les ligands peuvent modifier la sélectivité entre les fonctions amine et alcool.

💡 Astuce mémo

Ullmann utilise le cuivre ; Buchwald-Hartwig utilise le palladium

📖 7. Activation des liaisons C–H

🔑 Notions clés & Définitions

• Activation C–H : Shi, Z.; Li, B.; Wan, X.; Cheng, J.; Fang, Z.; Cao, B.; Qin, C.; Wang, Y., Angew. Chem. Int. Ed., 2007 — L’activation C–H est une réaction catalytique de complexes de métaux de transition avec une liaison C–H peu réactive qui forme une nouvelle liaison métal-carbone C–M.
• Fonctionnalisation C–H : La fonctionnalisation C–H est le processus global dans lequel l’hydrogène d’une liaison C–H est remplacé par un groupe fonctionnel pour former une liaison C–C ou C–X, avec X égal à N, O, S ou un halogène.

★ À maîtriser

📌 Par rapport aux couplages classiques, l’activation C–H évite la préparation préalable d’un halogénure ou d’un réactif organométallique et réduit ainsi le nombre d’étapes, les coûts et les déchets.

Compléments

• Les principaux métaux sont:
  • le palladium
  • le rhodium
  • l’iridium
  • le ruthénium
  • le cuivre
  • le fer

💡 Astuce mémo

Activation C–H → liaison C–M → fonctionnalisation C–C ou C–X

📖 8. Métathèse des oléfines

🔑 Notions clés & Définitions

• Métathèse : La métathèse est une réaction dans laquelle des réactifs échangent leurs liaisons pour former de nouveaux produits, selon le schéma général AB + CD → AC + BD.

★ À maîtriser

• 🔄 Le mécanisme passe par (Chauvin, 1971): la formation d’un carbène métallique, la formation d’un métallacyclobutane, la libération d’un nouvel alcène et la régénération du carbène

Compléments

• Les principales réactions sont:

  • la métathèse croisée
  • la fermeture de cycle RCM
  • l’ouverture de cycle ROM
  • la polymérisation ROMP
  • la polymérisation ADMEP
  • la métathèse des énynes

• Richard Schrock, Robert Grubbs et Yves Chauvin ont reçu le prix Nobel de chimie en 2005 pour leurs travaux sur la métathèse.

💡 Astuce mémo

Carbène métallique → métallacyclobutane → nouvel alcène

📖 9. Catalyse hétérogène supportée

★ À maîtriser

📌 Les catalyseurs hétérogènes supportés facilitent la séparation et la récupération du métal, des ligands et des complexes après les couplages utilisés en chimie pharmaceutique.

Compléments

• Les supports mentionnés comprennent:

  • le carbone
  • les nanotubes de carbone
  • les oxydes métalliques
  • les supports magnétiques
  • les polymères
  • la cellulose
  • la soie

• Des catalyseurs de palladium immobilisés sur des supports magnétiques ont été réutilisés cinq ou six fois sans perte d’activité, avec une stabilité élevée malgré une lixiviation parfois observée.

💡 Astuce mémo

Catalyseur immobilisé et recyclable, mais possible lixiviation du métal

📖 10. Écocatalyse végétale

🔑 Notions clés & Définitions

• Écocatalyse : Claude Grison, 2022 — L’écocatalyse utilise des plantes accumulatrices de métaux pour préparer des catalyseurs ou des réactifs destinés à des réactions de chimie organique.

★ À maîtriser

• 🔄 La phytoextraction suit les étapes: absorption des métaux du sol par les racines, transfert élevé des métaux des racines vers les pousses, accumulation des métaux dans les pousses, récolte des pousses saturées en métal

• Plus de 2500 molécules ont été préparées par des procédés écocatalytiques.

Compléments

• Les plantes citées sont:
  • Noccaea caerulescens
  • Anthyllis vulneraria
  • Iberis intermedia

💡 Astuce mémo

Phytoextraction → biomasse chargée en métal → écocatalyse organique

📖 11. Catalyse métallique en cellule

🔑 Notions clés & Définitions

• Chimie in cellulo : La chimie in cellulo utilise la catalyse métallique pour réaliser des réactions organiques dans ou autour de cellules vivantes.

★ À maîtriser

• Une déalkylation extracellulaire catalysée par le palladium a été utilisée pour activer de manière bioorthogonale le promédicament 5-fluoro-1-propargyl-uracil.

Compléments

• Une chimie médiée par le palladium a permis le marquage de protéines à la surface de cellules bactériennes, notamment la protéine OmpC d’Escherichia coli. — Spicer CD, Triemer T, Davis BG, Palladium-mediated cell-surface labeling, 2012

• Une carbonylation médiée par le palladium a permis de produire une sonde fluorescente destinée à l’imagerie sélective du monoxyde de carbone dans des cellules vivantes. — Michel BW, Lippert AR, Chang CJ, A reaction-based fluorescent probe for selective imaging of carbon monoxide in living cells using a palladium-mediated carbonylation, 2012

💡 Astuce mémo

Chimie extracellulaire sur la membrane, chimie intracellulaire dans la cellule

📖 12. Conditions non conventionnelles

📝 Points essentiels

• Les conditions non conventionnelles comprennent (Andrade, M. A., 2020):
  • l’irradiation micro-ondes
  • la sonochimie
  • la photochimie
  • la mécanochimie
  • la chimie en flux

• La sonochimie met en œuvre une irradiation par ultrasons pour réaliser les réactions de couplage.

• La photochimie met en œuvre une irradiation lumineuse pour réaliser les réactions de couplage.

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des couplages C–C

Comparaison des couplages C–N