Fiche de révision : Lésions et conséquences des mutations

📋 Plan du Cours

1. Agents mutagènes et lésions secondaires
2. Oxydation et désamination des bases
3. Alkylation et dépurination
4. Agents intercalants et rayonnements
5. Origines endogènes et exogènes
6. Nomenclature des mutations
7. Exemple BRCA1 et annotations
8. Conséquences fonctionnelles des mutations
9. Sites d’épissage et cadre de lecture

📖 1. Agents mutagènes et lésions secondaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Lésion secondaire de l’ADN : altération induite par un agent mutagène, qui peut provoquer un mésappariement puis une mutation si elle n’est pas réparée

📝 Points essentiels

• Les lésions secondaires comprennent:
  • la modification chimique des bases
  • la perte d’une base
  • l’intercalation de molécules planes
  • les cassures provoquées par les radiations

💡 Astuce mémo

Agent mutagène → lésion secondaire → mésappariement → mutation

📖 2. Oxydation et désamination des bases

★ À maîtriser

• L’oxydation de la guanine forme de la 8-oxo-guanine, qui s’apparie avec l’adénine au premier cycle de réplication, puis l’adénine s’apparie avec la thymine au cycle suivant, transformant une paire GC en paire TA.

• La mutation G>T produite par l’oxydation de la guanine est une transversion et peut être décrite comme C>A sur le brin complémentaire.

• Les principales désaminations spontanées transforment:

  • la cytosine en uracile
  • la 5-méthylcytosine en thymine
  • l’adénine en hypoxanthine
  • la guanine en xanthine

Compléments

• La désamination de la cytosine donne un mésappariement avec l’adénine et conduit à C>T, une transition, tandis que la désamination de l’adénine conduit à A>G, également une transition.

💡 Astuce mémo

C→U, 5-MeC→T, A→hypoxanthine, G→xanthine

📖 3. Alkylation et dépurination

🔑 Notions clés & Définitions

• Alkylation : ajout d’un groupement, le plus souvent méthyle ou parfois éthyle, sur un site réactif d’une base, ce qui altère ses liaisons hydrogène et son appariement
• Dépurination : élimination spontanée d’une base purique, l’adénine ou la guanine, par rupture de la liaison N-glycosidique

★ À maîtriser

• L’O6-méthylguanine s’apparie avec la thymine et provoque une transition G-C vers A-T, notée G>A.

Compléments

• La perte d’une base par dépurination laisse un site apurique ou apyrimidique appelé site AP dans le squelette de l’ADN, et plusieurs milliers de bases sont perdues chaque jour, avec une estimation de 5 000 à 20 000 bases par jour.

💡 Astuce mémo

Alkylation : base modifiée ; dépurination : base perdue

📖 4. Agents intercalants et rayonnements

🔑 Notions clés & Définitions

• Agent intercalant : molécule plane qui s’insère entre deux bases appariées, provoque une torsion de la double hélice et perturbe la réplication

★ À maîtriser

• Les rayonnements UV forment des dimères de thymine intracaténaires, qui déforment la double hélice et peuvent être reconnus comme une seule base lors de la réplication, provoquant une altération du cadre de lecture.

• Les rayons alpha, bêta et X peuvent provoquer directement ou indirectement, par les espèces réactives de l’oxygène, des cassures simple brin ou double brin de l’ADN.

Compléments

• Le bromure d’éthidium est un agent intercalant fluorescent sous ultraviolet utilisé expérimentalement pour visualiser l’ADN.

💡 Astuce mémo

UV : dimères ; ionisants : cassures

📖 5. Origines endogènes et exogènes

★ À maîtriser

• Les espèces réactives de l’oxygène proviennent notamment de la chaîne respiratoire mitochondriale, des peroxysomes et de l’oxydation des lipides, et peuvent produire des cassures, des sites abasiques et des oxydations comme la 8-oxoG.

Compléments

• Les formes actives du benzopyrène présentes dans les fumées de cigarette peuvent provoquer la désamination de la 5-méthylcytosine et former des adduits sur l’ADN.

• Les agents alkylants transfèrent un groupement méthyle en position 1 des purines ou en position 3 des pyrimidines, tandis que les amines hétérocycliques et l’aflatoxine B1 forment des adduits de l’ADN.

💡 Astuce mémo

ROS → oxydations et cassures ; carcinogènes → adduits et dimères

📖 6. Nomenclature des mutations

🔑 Notions clés & Définitions

• Nomenclature mutationnelle : indique le type de séquence, la localisation de la mutation et le nucléotide ou l’acide aminé concerné

★ À maîtriser

• Les préfixes de nomenclature sont:
  • c. pour l’ADNc
  • g. pour l’ADNg
  • m. pour l’ADN mitochondrial
  • r. pour l’ARN
  • p. pour la protéine

📌 En nomenclature de l’ADNc, la numérotation commence au A de l’ATG et se termine au dernier nucléotide du codon stop ; les positions en amont sont notées c.- et celles en aval c.*.

Compléments

• La notation protéique p.(Glu78Gln) indique un remplacement prédit de l’acide glutamique par la glutamine en position 78, et l’astérisque représente un codon stop.

💡 Astuce mémo

c-g-m-r-p : ADNc, ADNg, ADNmt, ARN, protéine

📖 7. Exemple BRCA1 et annotations

★ À maîtriser

• Dans BRCA1, la substitution c.3841C>T produit p.Gln1281* et une mutation non-sens.

• Dans BRCA1, la délétion c.2679_2682delGAAA et la duplication c.5071dupA provoquent respectivement p.Lys893Asnfs106 et p.Thr1691Asnfs4, correspondant à des décalages du cadre de lecture.

Compléments

• Le gène BRCA1 est situé sur le chromosome 17, bras long, bande 2, région 1, soit 17q21, et ses séquences de référence sont NC_000017.10, NM_007294.3 et NP_009225.1.

• Dans BRCA1, l’insertion de 12 nucléotides dans l’intron 20 n’a pas de retentissement protéique dans l’exemple, mais une mutation intronique peut être pathogène si elle touche un site d’épissage.

💡 Astuce mémo

Substitution, délétion, duplication, insertion

📖 8. Conséquences fonctionnelles des mutations

★ À maîtriser

📌 Une mutation synonyme ne change pas l’acide aminé, une mutation faux-sens remplace un acide aminé par un autre et une mutation non-sens introduit un codon stop.

• Une région intergénique sans rôle d’information, un intron hors des régions d’épissage, de branchement et de régulation, ou une région exonique synonyme sont a priori sans conséquence sur l’activité protéique.

Compléments

• Le code génétique comprend 64 codons, dont 3 codons stop et 61 codons utilisés pour 21 acides aminés, ce qui permet à plusieurs codons d’avoir la même signification.

📌 Une mutation faux-sens peut avoir une conséquence fonctionnelle lorsqu’elle touche une zone importante de la protéine, comme le site catalytique d’une enzyme.

💡 Astuce mémo

Synonyme : même acide aminé ; faux-sens : autre acide aminé ; non-sens : stop

📖 9. Sites d’épissage et cadre de lecture

★ À maîtriser

• Le site donneur d’épissage se situe au niveau 5’ de l’intron et correspond à GT dans l’ADN ou GU dans l’ARN, tandis que le site accepteur se situe au niveau 3’ et correspond à AG.

• Une insertion ou une délétion d’un nombre de nucléotides non multiple de 3 provoque un décalage du cadre de lecture et modifie les codons situés en aval.

• Une insertion ou une délétion d’un nombre de nucléotides multiple de 3 ne décale pas le cadre de lecture et ajoute ou retire un ou plusieurs acides aminés en phase.

Compléments

• Les mutations des régions régulatrices ou de la transcription peuvent inhiber ou diminuer la transcription, modifier la production d’ARN messager ou altérer un signal de polyadénylation.

💡 Astuce mémo

Multiple de 3 : en phase ; non-multiple de 3 : frameshift

📊 Tableaux de synthèse

Types de mutations et conséquences