Fiche de révision : Régulation du cycle cellulaire

📋 Plan du Cours

1. Fonctions et organisation du cycle
2. Phases et durées du cycle
3. Découverte des facteurs du cycle
4. Structure et activité du MPF
5. Identification des CDK chez les levures
6. Transitions et points de contrôle
7. Complexes cycline-CDK
8. Entrée et progression en G1
9. Réplication et prévention de la rereplication
10. Entrée en mitose et sortie
11. Surveillance de l’intégrité de l’ADN
12. Séparation des chromatides

📖 1. Fonctions et organisation du cycle

🔑 Notions clés & Définitions

• Cycle cellulaire : Processus par lequel une cellule mère se divise pour donner deux cellules filles génétiquement identiques, assurant le développement, la croissance et le renouvellement cellulaire.

★ À maîtriser

📌 L’interphase correspond à la réplication des chromosomes, tandis que la mitose correspond à la division cellulaire.

📌 Une dérégulation des systèmes de contrôle permet la propagation d’erreurs et peut conduire à une prolifération anarchique de cellules cancéreuses.

Compléments

• Un organisme humain contient environ $3 \times 10^{13}$ cellules et un humain adulte renouvelle environ un milliard de cellules par jour.

📌 Les cycles du noyau, du centrosome, du Golgi et des nucléoles sont interdépendants et utilisent des régulateurs moléculaires communs pour se coordonner.

💡 Astuce mémo

Interphase = réplication ; mitose = division

📖 2. Phases et durées du cycle

★ À maîtriser

• La mitose dure environ 30 à 60 minutes, tandis que l’interphase peut durer d’une douzaine d’heures à plusieurs semaines.

• L’interphase se déroule successivement en G1, S et G2 avant la mitose.

Compléments

• La phase G1 dure environ 8 à 9 heures et prépare la cellule à la réplication de l’ADN.

• La phase S dure environ 7 à 8 heures et correspond à la synthèse de l’ADN.

💡 Astuce mémo

G1 → S → G2 → M → G1

📖 3. Découverte des facteurs du cycle

★ À maîtriser

• La technique du pulse-chase marque l’ADN avec de la thymidine radioactive, lave l’excès de marqueur après un temps variable, puis mesure le pourcentage de cellules radioactives.

• Les expériences de micro-injection ont montré qu’un facteur soluble présent dans le cytoplasme d’un ovocyte bloqué en métaphase II déclenche la maturation d’un ovocyte en prophase I.

Compléments

• En 1990, Rao et Johnson ont montré par fusion cellulaire qu’un cytoplasme commun peut imposer une condensation précoce des chromosomes et une disparition de l’enveloppe nucléaire dans un noyau interphasique.

💡 Astuce mémo

Cytoplasme injecté → maturation ou entrée prématurée en mitose

📖 4. Structure et activité du MPF

🔑 Notions clés & Définitions

• MPF : Complexe protéique qui favorise l’entrée en mitose ou la maturation méiotique.
• Cycline B : Sous-unité régulatrice de 45 kDa du MPF qui ne porte pas l’activité kinase.
• CDK : Kinase dépendante d’une cycline, dont l’activité nécessite l’association avec une cycline.

📝 Points essentiels

• L’activité du MPF augmente au début de la mitose puis chute brutalement au début de l’anaphase.

💡 Astuce mémo

Cycline B régule ; CDK porte l’activité kinase

📖 5. Identification des CDK chez les levures

★ À maîtriser

• Les mutants thermosensibles de levure restent fonctionnels à 23 °C mais deviennent inactifs à 36 °C, ce qui permet d’identifier les gènes nécessaires au cycle cellulaire.

• Le mutant cdc2 forme une grosse cellule allongée à un seul noyau, car il ne peut pas entrer en mitose.

Compléments

• Les gènes CDC sont identifiés chez les levures Schizosaccharomyces pombe et Saccharomyces cerevisiae comme des gènes impliqués dans la division cellulaire.

💡 Astuce mémo

Une levure thermosensible s’arrête en grosse cellule à température restrictive

📖 6. Transitions et points de contrôle

📝 Points essentiels

📌 Le passage START en G1/S engage irréversiblement la cellule dans la réplication de l’ADN et la division.

📌 Le passage en mitose dépend de l’activité relative de CDC25, qui active cdc2 par déphosphorylation, et de Wee1, qui inhibe cdc2 par phosphorylation.

• Le complexe APC ubiquitine la sécurine, le protéasome la dégrade, puis la séparase libérée dégrade les cohésines centromériques pour permettre l’anaphase.

💡 Astuce mémo

START G1/S → G2/M → métaphase/anaphase

📖 7. Complexes cycline-CDK

★ À maîtriser

• Chez l’Homme, le génome code 13 CDK et 25 cyclines, dont six complexes interviennent directement dans la progression du cycle cellulaire.

📌 Les CDK portent l’activité enzymatique de phosphorylation, tandis que les cyclines jouent principalement un rôle régulateur.

📌 Une phosphorylation peut activer ou inhiber une protéine selon le site phosphorylé et ne signifie pas nécessairement une activation.

Compléments

• L’activité d’un complexe cycline-CDK dépend de la présence transitoire et périodique de la cycline, tandis que le niveau des CDK varie peu.

💡 Astuce mémo

Cyclines transitoires → activité variable des CDK → progression du cycle

📖 8. Entrée et progression en G1

🔑 Notions clés & Définitions

• G0 : État de quiescence dans lequel la cellule ne réplique pas son ADN et ne se divise pas, mais peut retourner dans le cycle.

📝 Points essentiels

• Les facteurs de croissance activent leurs récepteurs, puis les voies Rho/Ras et MAPK activent Myc, qui induit la transcription de la cycline D et de CDK4.

• Le complexe cycline D-CDK4 phosphoryle Rb, libère E2F et permet la transcription de la cycline E puis de la cycline A.

📌 Après le point de restriction, la cellule devient indépendante des facteurs de croissance et ne peut plus revenir en G0.

💡 Astuce mémo

Facteur de croissance → Myc → cycline D-CDK4 → E2F → cycline E

📖 9. Réplication et prévention de la rereplication

★ À maîtriser

• 🔄 La préparation des origines de réplication comprend:
  1. la fixation des complexes ORC à l’ADN
  2. le recrutement de Cdc6
  3. le recrutement de Cdt1
  4. le recrutement des protéines MCM

📌 La phosphorylation de MCM, Cdc6 et ORC par les complexes cycline-CDK empêche la formation de nouveaux complexes de réplication après la phase G1.

• À la transition G1/S, CDC7 associé à Dbf4 phosphoryle les complexes MCM et CDK2-cycline E recrute Cdc45 ainsi que les enzymes de réplication.

Compléments

• La géminine inhibe Cdt1 pendant les phases S, G2 et M, empêchant ainsi la rereplication de l’ADN.

💡 Astuce mémo

Origine chargée en G1 ; origine bloquée après G1/S

📖 10. Entrée en mitose et sortie

📝 Points essentiels

• En G2, la cycline B s’accumule avec CDK1 sous forme de pré-MPF inactif, puis CDC25 déphosphoryle CDK1 tandis que Wee1 est inhibée, ce qui active rapidement le MPF.

• Le MPF déclenche:

  • la condensation des chromosomes
  • la disparition de l’enveloppe nucléaire
  • le réarrangement du cytosquelette
  • l’entrée en mitose

• La cycline B est dégradée par le système ubiquitine-protéasome, ce qui contribue à la sortie de mitose.

💡 Astuce mémo

CDC25 active et Wee1 inhibée → MPF actif → mitose

📖 11. Surveillance de l’intégrité de l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Checkpoint : Mécanisme de surveillance qui détecte les anomalies de réplication, l’intégrité de l’ADN ou les défauts de ségrégation et arrête le cycle si nécessaire.

★ À maîtriser

• Le DDCP surveille l’intégrité de l’ADN de G1 au début de M, le RCP surveille la réplication pendant S et G2, et le MCP contrôle l’alignement des chromatides entre métaphase et anaphase.

• En cas de dommage de l’ADN, ATM ou ATR activent Chk1 et Chk2, qui inhibent CDC25 et empêchent l’activation des complexes cycline-CDK.

• P53 est un facteur de transcription et un gène suppresseur de tumeurs qui induit p21, participe à la réparation de l’ADN et peut déclencher l’apoptose.

Compléments

• Une inactivation de p53 est retrouvée dans environ 40 % des tumeurs.

💡 Astuce mémo

Dommage de l’ADN → ATM/ATR → arrêt du cycle ou apoptose

📖 12. Séparation des chromatides

📝 Points essentiels

📌 Tant qu’un kinétochore n’est pas attaché au fuseau mitotique, Mad2 se lie à CDC20 et empêche APC d’activer la séparase.

• APC-CDC20 ubiquitine la sécurine, le protéasome la dégrade, puis la séparase libérée clive les cohésines centromériques et déclenche l’anaphase.

• La phosphatase Cdc14 active Cdh1, qui s’associe à APC pour dégrader CDC20 et la cycline B, permettant la sortie de mitose.

💡 Astuce mémo

Kinétochores attachés → APC-CDC20 → séparase → anaphase

📊 Tableaux de synthèse

Régulateurs des transitions du cycle