Fiche de révision : Séquence structure fonction des protéines

📋 Plan du Cours

1. Information génétique et chromosomes
2. Structure et réplication de l’ADN
3. Code génétique et dogme central
4. Premières structures protéiques
5. Méthodes structurales expérimentales
6. Du polypeptide à la structure 3D
7. Ressources bioinformatiques protéiques
8. Structure et fonction moléculaire
9. Prédiction et évaluation structurales
10. Intelligence artificielle et AlphaFold

📅 Repères chronologiques

1. 1953Watson et Crick ont proposé le modèle en double hélice de la structure B de l’ADN en s’appuyant sur une image de diffraction des rayons X obtenue par Rosalind Franklin et Raymond Gosling en 1952. — The structure of DNA, 1953
2. 1957John Cowdery Kendrew a résolu la structure tridimensionnelle de la myoglobine de cachalot, publiée en 1958. — A Three-Dimensional Model of the Myoglobin Molecule Obtained by X-Ray Analysis
3. 1959Max Ferdinand Perutz a résolu la structure tridimensionnelle de l’hémoglobine, publiée en 1960. — Structure of haemoglobin: a three-dimensional Fourier synthesis at 5.5-A. resolution, obtained by X-ray analysis
4. 1986Swiss-Prot a été ouverte avec environ 3900 protéines. — Amos Bairoch, 1986
5. 1994CASP est organisé tous les deux ans pour mesurer objectivement l’évolution des outils de prédiction de structures protéiques.
6. 2018Lors de CASP13, les réseaux neuronaux convolutifs ont produit un bond quantitatif des performances en prédisant des structures à partir de cartes d’interactions entre acides aminés.
7. 2020AlphaFold1 a été développé pour prédire la structure tridimensionnelle des protéines à partir de leur séquence, puis AlphaFold2 a été publié en open source en 2021.
8. 2024Le prix Nobel de chimie a récompensé David Baker pour la conception de protéines ainsi que Demis Hassabis et John Jumper pour AlphaFold2 et la prédiction des structures protéiques.

📖 1. Information génétique et chromosomes

🔑 Notions clés & Définitions

• ADN : Longue chaîne constituant l’essentiel des chromosomes et portant l’information génétique dans la succession de ses bases azotées.

📝 Points essentiels

• Les travaux de Thomas Hunt Morgan ont établi que les chromosomes sont le support physique de l’hérédité et que les gènes y sont ordonnés linéairement. — Morgan, T. H., Chromosomes and Heredity, 1910

• Les noyaux des cellules somatiques humaines comportent 23 paires de chromosomes, chaque paire comprenant une copie maternelle et une copie paternelle.

💡 Astuce mémo

Chromosomes → gènes ordonnés → caractères héréditaires

📖 2. Structure et réplication de l’ADN

📝 Points essentiels

• L’ADN possède quatre bases azotées:

  • adénine
  • cytosine
  • guanine
  • thymine

• Dans la double hélice d’ADN, la guanine s’apparie avec la cytosine par 3 liaisons hydrogène et l’adénine s’apparie avec la thymine par 2 liaisons hydrogène.

• Lors de la réplication, les deux brins d’ADN se séparent après rupture des liaisons hydrogène, puis chacun sert de modèle pour former un nouveau brin complémentaire, ce qui produit deux doubles hélices portant la même séquence de bases. — Watson & Crick, Genetical implications of the structure of deoxyribonucleic acid, 1953

💡 Astuce mémo

Une échelle torsadée dont les montants sont sucre-phosphate et les barreaux des bases appariées

📖 3. Code génétique et dogme central

🔑 Notions clés & Définitions

• Code génétique : Marshall Nirenberg et son équipe, début des années — Associe chaque acide aminé à un codon constitué d’une succession de trois nucléotides de l’ARN.
• Dogme central : Crick, F. H., On protein synthesis, 1958 — Stipule que l’information de séquence peut être transférée d’un acide nucléique à un autre ou d’un acide nucléique à une protéine, mais pas d’une protéine à un acide nucléique ni d’une protéine à une autre protéine.

★ À maîtriser

• Le code génétique comprend 64 triplets de nucléotides possibles pour 20 acides aminés, si bien que plusieurs codons peuvent spécifier le même acide aminé.

• Les principales voies connues sont:

  • ADN → ADN : réplication
  • ADN → ARN : transcription
  • ARN → ADN : rétrotranscription
  • ARN → ARN : réplication directe de l’ARN
  • ARN → protéine : traduction

Compléments

• La dégénérescence du code génétique se manifeste principalement au niveau du troisième nucléotide de chaque codon et la synonymie entre codons n’est pas aléatoire.

💡 Astuce mémo

Nucléique → protéine est possible ; protéine → nucléique est exclu

📖 4. Premières structures protéiques

📝 Points essentiels

📌 La myoglobine est constituée d’une seule chaîne polypeptidique, tandis que l’hémoglobine est un tétramère composé de deux sous-unités alpha et de deux sous-unités bêta.

💡 Astuce mémo

Kendrew 1957 : myoglobine, puis Perutz 1959 : hémoglobine

📖 5. Méthodes structurales expérimentales

★ À maîtriser

📌 La cristallographie aux rayons X offre une résolution de l’ordre de l’ångström mais requiert un cristal de haute qualité, la RMN analyse des protéines en solution mais est limitée par leur taille, et la cryo-microscopie électronique ne requiert pas de cristal mais nécessite des protéines de grande taille.

Compléments

• La cryo-microscopie électronique reconstruit une structure tridimensionnelle à partir d’un grand nombre de photographies bidimensionnelles de faible résolution prises sous différents angles.

💡 Astuce mémo

Rayons X : cristal ; RMN : solution ; Cryo-EM : particules sans cristal

📖 6. Du polypeptide à la structure 3D

🔑 Notions clés & Définitions

• Structure primaire : Succession linéaire des acides aminés d’un polypeptide, déterminée par la succession des codons de l’ARN messager.
• Structure tertiaire : Structure tridimensionnelle d’une protéine, résultant des interactions entre ses atomes et avec son environnement.
• Structure quaternaire : Résulte de l’association de plusieurs chaînes polypeptidiques ou de polypeptides avec des groupements prosthétiques.

📝 Points essentiels

• Une hélice alpha comporte en moyenne 3,6 acides aminés par tour et chaque acide aminé interagit avec des résidus situés à 3 et 4 positions de distance dans la chaîne.

• Dans l’hémoglobine, les quatre chaînes polypeptidiques portent chacune un groupe prosthétique hème qui assure la liaison avec l’oxygène ou le dioxyde de carbone.

💡 Astuce mémo

Primaire → secondaire → tertiaire → quaternaire

📖 7. Ressources bioinformatiques protéiques

🔑 Notions clés & Définitions

• UniProtKB : Base de connaissances sur les protéines qui rassemble des séquences et des annotations sur leur fonction, leurs domaines, leurs mutations et d’autres propriétés biologiques.
• Protein Data Bank : Ressource qui contient des structures tridimensionnelles caractérisées expérimentalement et des modèles prédictifs de protéines, d’ADN et d’ARN.

📝 Points essentiels

📌 Dans UniProt, les entrées Reviewed de Swiss-Prot sont annotées par des humains, tandis que les entrées Unreviewed de TrEMBL sont annotées automatiquement à partir de similarités de séquence.

💡 Astuce mémo

UniProt annote les séquences ; PDB archive les structures

📖 8. Structure et fonction moléculaire

📝 Points essentiels

• La séquence d’une protéine détermine ses structures secondaires et tertiaires, qui déterminent à leur tour ses propriétés électrostatiques, son hydrophobicité et ses interactions moléculaires fonctionnelles.

• La myoglobine possède une poche où s’insère le groupe hème, ce qui permet ses échanges d’oxygène.

• Le facteur transcriptionnel humain PAX6 possède deux hélices qui reconnaissent des séquences spécifiques d’ADN et d’autres hélices qui interagissent avec la polymérase de l’ARN.

• La porine du sucrose forme un tonneau bêta dont l’extérieur hydrophobe stabilise la protéine dans la membrane et dont l’intérieur hydrophile constitue un passage pour le sucrose.

💡 Astuce mémo

Séquence → repliement → propriétés moléculaires → fonction

📖 9. Prédiction et évaluation structurales

★ À maîtriser

📌 La modélisation par homologie est utilisée lorsqu’une protéine possède un homologue dont la structure a été caractérisée, tandis que la modélisation ab initio s’applique lorsqu’aucun homologue structural connu n’est disponible.

• CASP évalue les prédictions structurales en sélectionnant environ cinquante protéines cibles, en organisant une prédiction en double aveugle pendant trois semaines, puis en comparant les modèles aux structures expérimentales révélées.

Compléments

• En modélisation par homologie, la séquence est alignée sur une structure connue puis les positions des résidus sont adaptées en tenant compte de leur encombrement stérique et de l’énergie.

💡 Astuce mémo

Homologie ou ab initio → prédiction → CASP → comparaison expérimentale

📖 10. Intelligence artificielle et AlphaFold

🔑 Notions clés & Définitions

• Intelligence artificielle : Regroupe les méthodes visant à faire exécuter par des ordinateurs des tâches relevant de l’intelligence humaine.

📝 Points essentiels

• Lors de CASP14 en 2020, AlphaFold2 a produit des prédictions dont la précision dépassait largement celle des éditions précédentes pour tous les degrés de difficulté. — Jumper, J. et al., Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold, 2021

• Les principales limites d’AlphaFold concernent la dépendance aux structures expérimentales et aux séquences homologues disponibles, ainsi que la prédiction des complexes, des interactions protéine-ligand, des interactions protéine-ADN et des effets des mutations.

💡 Astuce mémo

Réseaux profonds → prédictions structurales massives → nouveaux défis biologiques

📊 Tableaux de synthèse

Niveaux de structure des protéines

Méthodes de caractérisation structurale