Fiche de révision : Interactions bactéries et antibiotiques

📋 Plan du Cours

1. Postulats de Koch et limites
2. Étapes de l’infection, adhésion et invasion bactériennes
3. Toxine cholérique et virulence
4. Invasion intracellulaire par Shigella
5. Colonisation gastrique par Helicobacter pylori
6. Origine et découverte des antibiotiques
7. Impact et découverte des antibiotiques
8. Criblage microbien et antibiotiques synthétiques
9. Cibles et barrières de perméabilité
10. Entrée des aminosides et effets létaux
11. Mécanismes de résistance bactérienne
12. Résistance aux bêta-lactamines

📖 1. Postulats de Koch et limites

🔑 Notions clés & Définitions

• Postulats de Koch : R. Koch - Quatre principes qui établissent un lien de causalité entre un agent pathogène et la maladie qu’il provoque.

★ À maîtriser

• Le premier postulat exige que l’agent supposé pathogène soit présent chez chaque organisme malade et absent chez les organismes sains.

• 🔄 Les postulats de Koch s’enchaînent ainsi :

  1. Présence de l’agent chez les malades et absence chez les sujets sains
  2. Isolement de l’agent et culture pure
  3. Reproduction de la même maladie après inoculation à un organisme sain
  4. Récupération du même agent chez l’organisme inoculé

Compléments

• La théorie des germes affirme que chaque maladie infectieuse humaine est causée par un microbe spécifique, que l’on doit pouvoir isoler en culture pure à partir du malade.

• Les postulats de Koch sont difficilement applicables aux pathogènes difficiles ou impossibles à cultiver, aux maladies virales et aux infections dont le seul hôte est l’être humain.

• Une personne peut être porteuse d’un agent pathogène sans développer la maladie.

💡 Astuce mémo

Présence, culture, inoculation, récupération : les quatre étapes de Koch.

📖 2. Étapes de l’infection, adhésion et invasion bactériennes

🔑 Notions clés & Définitions

• Adhésion bactérienne : Interaction des adhésines bactériennes avec des récepteurs situés à la surface des cellules eucaryotes, permettant un contact étroit.
• Invasion bactérienne : Installation et multiplication active des bactéries dans l’organisme.

★ À maîtriser

• 🔄 Une infection bactérienne suit cinq étapes :
  1. Exposition
  2. Adhésion
  3. Invasion et multiplication
  4. Effet pathogène
  5. Sortie vers l’extérieur et nouvelle contamination

Compléments

• L’effet pathogène peut résulter de la production de toxines ou de la destruction des cellules infectées et se manifester par des signes cliniques de maladie.

• La sortie bactérienne vers l’extérieur peut se faire par la diarrhée, le sang ou les gouttelettes d’air, favorisant une nouvelle contamination.

• Un Escherichia coli uropathogène peut adhérer au récepteur TLR4 et à une glycoprotéine contenant un résidu de mannose.

• Le mannose libre pris à raison de 2 g/j peut inhiber l’adhésion en saturant les récepteurs concernés.

💡 Astuce mémo

L’adhésion s’ancre à la surface ; l’invasion installe et multiplie le germe.

📖 3. Toxine cholérique et virulence

🔑 Notions clés & Définitions

• Facteur de virulence : Molécule produite par un agent infectieux qui contribue à son caractère pathogène en permettant l’adhésion aux cellules de l’hôte, l’échappement au système immunitaire ou la pénétration dans les cellules de l’hôte.

★ À maîtriser

• Dans les cellules épithéliales, la toxine cholérique active la protéine G, qui stimule l’adénylate cyclase ; l’AMPc augmente fortement, la protéine kinase s’active, puis les protéines cibles sont phosphorylées, ce qui ouvre notamment des canaux ioniques tels que CFTR pour le chlorure.

Compléments

📌 Les bactéries peuvent envahir l’hôte sans pénétrer dans les cellules intestinales, en sécrétant une toxine, ou envahir les cellules eucaryotes intestinales en y pénétrant.

💡 Astuce mémo

Toxine cholérique → AMPc élevé → sécrétion de chlorure.

📖 4. Invasion intracellulaire par Shigella

★ À maîtriser

• Shigella dysenteriae est un bacille à Gram négatif de la famille des Entérobactéries responsable de la shigellose, ou dysenterie bacillaire, qui provoque des diarrhées sanglantes.

• Après son entrée par endocytose, Shigella échappe à la vacuole, induit la polymérisation de l’actine pour se déplacer dans le cytoplasme et passe de cellule en cellule.

Compléments

• La dose infectante de Shigella dysenteriae est de 10 à 100 bactéries.

• Shigella peut atteindre les plaques de Peyer, adhérer aux cellules M et être internalisée par endocytose.

💡 Astuce mémo

Endocytose → échappement du phagosome → comètes d’actine → passage cellulaire.

📖 5. Colonisation gastrique par Helicobacter pylori

★ À maîtriser

• Helicobacter pylori colonise l’estomac et se transmet entre humains.

• Helicobacter pylori peut provoquer des ulcères et des cancers de l’estomac, et l’infection peut se terminer par une ulcération ou dégénérer en cancer.

• Helicobacter pylori migre dans le mucus gastrique grâce à ses flagelles et aux chimio-attractants que sont l’urée, le sodium et le bicarbonate, dégrade le mucus par la mucinase et la collagénase, puis neutralise l’acidité par l’uréase, adhère à l’épithélium gastrique et s’y multiplie.

Compléments

• Helicobacter pylori est un bacille incurvé à Gram négatif muni de 4 à 6 flagelles, découvert en 1982 et dont la culture in vitro est exigeante, nécessitant des milieux enrichis et une atmosphère microaérophile.

• La prévalence indiquée de Helicobacter pylori est de 80 à 90 % dans les pays en développement et de 20 à 30 % dans les pays industrialisés.

• Les sept facteurs de virulence de Helicobacter pylori sont :

  • Les flagelles permettant la motilité
  • L’uréase intra-bactérienne
  • Les exo-enzymes mucinase et collagénase
  • La détection des chimio-attractants
  • L’adhérence épithéliale par des protéines de surface
  • La production d’exotoxines, dont VacA, qui détruit le mucus
  • La sécrétion de toxines injectables, dont CacA, oncogène majeur qui stimule la croissance des cellules épithéliales

• L’uréase de Helicobacter pylori crée une zone protectrice autour de la bactérie en neutralisant l’acidité gastrique.

💡 Astuce mémo

Une bactérie à flagelles creuse et neutralise une zone protectrice dans le mucus gastrique.

📖 6. Origine et découverte des antibiotiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Antibiotique : Substance naturelle ou synthétique qui inhibe la croissance bactérienne à très faible concentration, de l’ordre du µg/ml, correspondant à une dose de 50 à 1000 mg de produit.

★ À maîtriser

• Le 3 septembre 1928, Alexander Fleming découvre la pénicilline. - A. Fleming

• Les antibiotiques de la famille des β-lactamines, dont le premier isolé est la pénicilline, sont les antibiotiques les plus utilisés au monde.

Compléments

📌 Un antibiotique ne doit pas être toxique pour l’être humain et doit être bien toléré.

• Les sources d’antibiotiques indiquées sont les bactéries, qui en fournissent 64 %, et les champignons, qui en fournissent 36 %.

• Dans l’écosystème, les antibiotiques participent à la communication interespèces, à la modulation de l’expression des gènes — notamment du métabolisme, du stress et de la virulence — et peuvent avoir un effet toxique ou retarder la croissance.

• À forte concentration, des molécules antibactériennes rares dans la nature peuvent inhiber ou tuer d’autres microorganismes.

• La pénicilline est un antibiotique isolé à partir du champignon Penicillium notatum.

• En 1943 commence la production industrielle à grande échelle de la pénicilline, après les premiers essais de traitement systémique chez les humains en 1941.

• Plus de 10 000 antibiotiques ont été décrits, mais une centaine est utilisée en médecine.

• L’introduction des antibiotiques a fait diminuer la mortalité infantile de 1 sur 20 à 1 sur 1 000 et augmenté l’espérance de vie de 5 à 10 ans aux États-Unis.

📖 7. Impact et découverte des antibiotiques

★ À maîtriser

• Les streptomycètes, des bactéries à Gram positif, constituent une source majeure d’antibiotiques et produisent 70 % des antibiotiques utilisés en médecine.

• La découverte de nouvelles classes d’antibiotiques est de plus en plus rare.

Compléments

• Les antibiotiques ont permis l’accès à la chirurgie lourde, notamment aux transplantations d’organes, et le traitement efficace de maladies autrefois redoutables.

• Selon une estimation de 2017, le développement d’un antibiotique coûte environ 1 à 1,5 milliard de dollars américains.

📖 8. Criblage microbien et antibiotiques synthétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Plateforme de Waksman : Selman Waksman, années 1940 - Méthode historique de criblage microbien consistant à cultiver des micro-organismes du sol, notamment des actinomycètes, afin de détecter leur capacité à inhiber des bactéries pathogènes.

★ À maîtriser

• Dans la plateforme de Waksman, l’ensemencement sur gélose permet d’observer des zones d’inhibition autour des colonies de bactéries ou de champignons environnementaux.

• La plateforme a permis de découvrir les antibiotiques suivants : la streptomycine, premier traitement efficace contre la tuberculose, l’actinomycine, la néomycine, la tétracycline

• Les antibiotiques de synthèse sont entièrement fabriqués en laboratoire par des procédés chimiques et n’ont pas d’équivalent dans la nature.

Compléments

• Les sulfamides et les quinolones, ou fluoroquinolones, sont des familles d’antibiotiques de synthèse.

📖 9. Cibles et barrières de perméabilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Porines : Protéines membranaires formant des canaux qui permettent le passage passif de l’eau, des ions et de petites molécules organiques de moins de 600 Da selon leur gradient de concentration.

★ À maîtriser

• Les six principales cibles d’action des antibiotiques sont :
  • la synthèse du peptidoglycane
  • la synthèse de la membrane
  • la traduction
  • la transcription
  • la réplication de l’ADN
  • la synthèse des nucléotides

📌 Pour traverser une porine, une molécule doit avoir une masse moléculaire inférieure à 600 Da et franchir la région de constriction, où sa masse et sa charge sont sélectionnées.

Compléments

• Chez les bactéries à Gram négatif, l’antibiotique peut rencontrer la matrice des biofilms, la capsule, la membrane externe et la membrane interne avant d’atteindre certaines cibles intracellulaires.

• Chez les bactéries à Gram positif, les barrières de perméabilité citées sont la matrice des biofilms, la capsule et la membrane interne.

• Chez les bactéries à Gram négatif, les porines de la membrane externe sont la porte d’entrée de petites molécules et sont présentes à environ 105 copies par cellule chez Escherichia coli.

📌 La vancomycine cible la synthèse du peptidoglycane mais, trop grande pour traverser la membrane externe, elle ne fonctionne pas contre les bactéries à Gram négatif et est très efficace contre les bactéries à Gram positif.

• Les bêta-lactamines ciblent la synthèse du peptidoglycane dans le périplasme et peuvent passer par les porines chez les bactéries à Gram négatif.

📖 10. Entrée des aminosides et effets létaux

★ À maîtriser

• Chez les bactéries à Gram négatif et à Gram positif, les aminosides chargés positivement se lient ioniquement; chez les bactéries à Gram négatif, ils passent ensuite par les porines vers le périplasme, puis leur entrée dans le cytoplasme dépend de l’énergie et de la force proton-motrice.

• Dans le cytoplasme, les aminosides atteignent les ribosomes et provoquent des erreurs de traduction, la production de protéines mal repliées puis des conséquences létales.

Compléments

📌 Les aminosides sont moins efficaces contre les bactéries anaérobies, car leur force proton-motrice est réduite.

• Les protéines mal repliées produites sous l’effet des aminosides se logent dans les membranes externe et interne et les perméabilisent.

💡 Astuce mémo

Entrée dépendante de la force proton-motrice → erreurs de traduction → membranes perméabilisées

📖 11. Mécanismes de résistance bactérienne

🔑 Notions clés & Définitions

• Pompes à efflux : Systèmes universels de sortie active des antibiotiques, assurés par des protéines transmembranaires.

★ À maîtriser

• La résistance aux antibiotiques apparaît très rapidement après le début de leur commercialisation et constitue un problème mondial.

• Les quatre principaux mécanismes de résistance sont :
  • la suractivation des pompes à efflux par mutation
  • la dégradation enzymatique des antibiotiques par de nouveaux gènes
  • la modification des cibles par mutation
  • la diminution de l’entrée par modification des porines par mutation

Compléments

• Chez les bactéries à Gram négatif, AcrAB-TolC est une pompe à efflux hétérotrimérique composée d’AcrA, AcrB et TolC.

📖 12. Résistance aux bêta-lactamines

★ À maîtriser

• Les bêta-lactamases confèrent une résistance aux bêta-lactamines en hydrolysant leur cycle bêta-lactame et en inactivant ainsi l’antibiotique.

• L’association amoxicilline-acide clavulanique inhibe les bêta-lactamases grâce à l’acide clavulanique, tandis que l’amoxicilline inhibe les cibles PLP.

Compléments

• Une bêta-lactamase peut effectuer un turnover de 5 000 s⁻¹, ce qui correspond, à l’inactivation de 5 000 moles d’antibiotique par mole d’enzyme en une seconde.

• La pénicilline a été introduite dans les années 1940, les céphalosporines dans les années 1960 et les carbapénèmes dans les années 1980.

• Les pénicillinases dégradent fortement la pénicilline, tandis que les céphalosporinases à spectre élargi peuvent dégrader fortement les céphalosporines.

📌 Une bêta-lactamase de type pénicillinase est nécessaire et suffisante pour conférer la résistance à la pénicilline dans l’exemple présenté.

📌 Dans l’exemple présenté, une carbapénémase confère la résistance aux carbapénèmes seulement en présence de mutations supplémentaires.

💡 Astuce mémo

Pénicilline (années 1940) → céphalosporine (années 1960) → carbapénème (années 1980)