Fiche de révision : Altérations moléculaires du cancer bronchique

📋 Plan du Cours

1. Altérations moléculaires du cancer bronchique
2. Récepteur EGFR et voies de signalisation
3. Mutations et transactivation de l’EGFR
4. Oncogènes issus de proto-oncogènes altérés
5. Gènes suppresseurs de tumeurs et inactivation
6. Contrôle du point de restriction RB
7. Étapes de la tumorigenèse et angiogénèse
8. Progression métastatique et cascade d’invasion
9. Transition épithélio-mésenchymateuse et perte E-cadhérine
10. Stroma tumoral et fibroblastes associés activés
11. Facteurs angiogéniques et antiangiogéniques

📖 1. Altérations moléculaires du cancer bronchique

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer bronchique non à petites cellules : Type de cancer bronchique dont les altérations moléculaires récurrentes sont notamment liées aux voies de signalisation et à des gènes impliqués dans la croissance cellulaire.
• Voies de transmission du signal EGFR : Ensemble de cascades de signalisation activées par le récepteur EGFR, qui transmettent des signaux vers des voies intracellulaires comme MAP kinase et AKT.
• EGFR : Récepteur impliqué dans la transduction de signaux de croissance, qui peut devenir oncogène lorsqu’il est altéré.
• Proto-oncogène : Gène impliqué dans la croissance cellulaire qui, lorsqu’il subit une altération, peut acquérir un rôle oncogène.
• Épissage alternatif : Mécanisme de maturation de l’ARN qui peut produire des transcrits de fusion anormaux absents du tissu normal.

📝 Points essentiels

• La principale altération du CBNPC concerne les voies de transmission du signal via le récepteur EGFR, avec une fréquence d’environ 11%.
• EGFR est un proto-oncogène en physiologie, mais devient oncogène dès qu’il est altéré.
• Après altération d’EGFR, la transduction active notamment les voies MAP kinase et AKT.
• L’activation anormale liée à EGFR peut entraîner un blocage fonctionnel de NOTCH, favorisant la transformation en cellule cancéreuse.
• Des altérations peuvent aussi toucher l’épissage alternatif, avec apparition de transcrits de fusion normalement absents dans le tissu bronchique non tumoral.

💡 Astuce mémo

EGFR = “proto” en normal, “onco” en cancer : EGFR altéré → MAPK + AKT → NOTCH bloquée → cellule cancéreuse ; et l’épissage alternatif fabrique des fusions anormales.

📖 2. Récepteur EGFR et voies de signalisation

🔑 Notions clés & Définitions

• EGFR : EGFR est un récepteur de la famille ErbB dont l’altération peut transformer une fonction de proto-oncogène en oncogène.
• Famille ErbB : La famille ErbB regroupe plusieurs récepteurs membranaires capables de dimériser et d’activer des voies de signalisation intracellulaire.
• Homodimère : Un homodimère correspond à l’association de deux récepteurs identiques EGFR entre eux après activation.
• Hétérodimère : Un hétérodimère correspond à l’association de deux récepteurs différents de la famille ErbB après activation.
• Transactivation de l’EGFR : La transactivation de l’EGFR désigne son activation indirecte via un autre récepteur qui libère des ligands EGF-like capables de se fixer à EGFR.

📝 Points essentiels

• L’EGFR est un proto-oncogène qui devient oncogène lorsqu’il subit des altérations, notamment dans le cancer bronchique non à petites cellules.
• La liaison d’un ligand à un membre ErbB entraîne une dimérisation (homodimère ou hétérodimère) puis l’activation de voies comme PI3K/AKT et MAP kinase.
• L’activation d’EGFR vise à stimuler la prolifération, la survie et la transcription de gènes via des cascades intracellulaires.
• L’activation passe par l’autophosphorylation de la région intracellulaire kinase, suivie d’un changement de conformation et d’une transduction du signal.
• La transactivation d’EGFR implique l’activation d’un autre récepteur, des protéases, puis le clivage de précurseurs de ligands EGF-like qui se fixent ensuite à EGFR.
• Si EGFR est muté dans la région kinase, la phosphorylation peut devenir permanente même sans interaction ligand-récepteur, maintenant les voies actives en continu.

💡 Astuce mémo

Ligand → dimère → phosphorylation → PI3K/AKT ou RAS/RAF/MEK/ERK : “ça pousse, ça survit, ça transcrit”.

📖 3. Mutations et transactivation de l’EGFR

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie RAS MAP kinase : Voie de signalisation où l’activation d’EGFR entraîne une cascade RAS→RAF→MEK→ERK, stimulant prolifération et transcription de gènes de survie.
• Géfitinib : Inhibiteur de 1ère génération de l’EGFR, connu sous IRESSA®, qui bloque l’activité tyrosine kinase sans liaison covalente.
• Erlotinib : Inhibiteur de 1ère génération de l’EGFR, connu sous TARCEVA®, qui inhibe l’activité tyrosine kinase de façon non covalente.
• Afatinib : Inhibiteur de 2ème génération de la famille ErbB, connu sous GIOTRIF®, qui se lie de façon covalente à des cystéines et cible plusieurs récepteurs.
• Osimertinib : Inhibiteur de 3ème génération de l’EGFR, connu sous TAGRESSO®, qui se lie covalemment à la cystéine 797 et constitue un traitement de première ligne.

📝 Points essentiels

• Chez un patient avec cancer pulmonaire, la voie RAS (MAP kinase) est activée par une phosphorylation continue de l’EGFR, puis RAS→RAF→MEK→ERK.
• La cascade MAP kinase favorise la prolifération et la transcription de gènes impliqués dans la survie cellulaire.
• Les inhibiteurs de 1ère génération (Géfitinib IRESSA® et Erlotinib TARCEVA®) ne font pas de liaison covalente au récepteur et sont des inhibiteurs compétitifs de l’ATP du domaine tyrosine kinase d’EGFR.
• Le Géfitinib ne reconnaît que les récepteurs mutés, et son blocage conduit à une déphosphorylation de la voie MAP kinase avec activation de BIM par phosphorylation, stimulant l’apoptose.
• L’Afatinib (GIOTRIF®) fait une liaison covalente avec les cystéines 797, 805 et 803, et interagit avec EGFR, HER2 et HER4, ce qui explique une toxicité plus marquée.
• L’Osimertinib (TAGRESSO®) fait une liaison covalente avec la cystéine en position 797 et est le traitement de première ligne actuel.

💡 Astuce mémo

RAS→RAF→MEK→ERK : Règle d’enchaînement “R” (RAS) puis “R” (RAF) puis “M” (MEK) puis “E” (ERK) pour rappeler la cascade activée par EGFR.

📖 4. Oncogènes issus de proto-oncogènes altérés

🔑 Notions clés & Définitions

• Amivantamab : Anticorps bispécifique qui cible simultanément EGFR et MET pour inhiber leurs signaux chez certains patients.
• Amplification MET : Augmentation du nombre de copies du gène MET, pouvant coexister avec des altérations d’EGFR et influencer la réponse thérapeutique.
• TKI EGFR : Traitements ciblés de l’EGFR utilisés chez des patients porteurs d’altérations activatrices de l’EGFR.
• Délétion 19 EGFR : Altération de l’EGFR (délétion 19) utilisée comme biomarqueur pour suivre la réponse aux TKI.
• Fusions ALK-EML4 : Exemple de transcrit de fusion où ALK s’associe à EML4, transformant un proto-oncogène en oncogène.

📝 Points essentiels

• Les oncogènes cités incluent EGFR, ALK (fusion), ROS, RET, MET et NTRK.
• Un proto-oncogène devient oncogène quand il est muté ou produit sous forme de fusion/fission.
• Les fusions relient deux gènes de chromosomes différents, par exemple ALK-EML4, ROS-CD74 ou RET-KIF5B.
• Les voies de signalisation associées sont RAS→MAP kinase et PI3K→AKT.
• Amivantamab possède deux bras : un bras pour EGFR et un bras pour MET, permettant un blocage double selon le profil du patient.
• Le suivi par ADN tumoral plasmatique (fraction mutée) peut prédire l’efficacité des TKI EGFR avant l’imagerie, avec réévaluation vers 2 mois en l’absence d’effet.

💡 Astuce mémo

Proto-oncogène = “normal” ; oncogène = “muté ou fusionné” (ex : ALK-EML4) ; double cible = Amivantamab (EGFR + MET).

📖 5. Gènes suppresseurs de tumeurs et inactivation

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéine du rétinoblastome RB : Protéine suppresseur de tumeur qui contrôle la transition G1→S via son état de phosphorylation et son interaction avec les facteurs E2F.
• Point R : Étape de fin de G1 où la phosphorylation de RB devient forte et déclenche la dissociation des facteurs de transcription E2F.
• E2F1 E2F2 E2F3 : Famille de facteurs de transcription dont l’activité dépend de l’état de phosphorylation de RB et de sa capacité à les lier.
• HDAC : Histone désacétylase qui, recrutée par RB déphosphorylée, diminue l’acétylation des histones et bloque la transcription.
• pVHL : Protéine suppresseur de tumeur qui reconnaît HIF-1α hydroxylée et déclenche sa ubiquitinylation puis sa dégradation.

📝 Points essentiels

• RB est hypophosphorylée au début et au milieu de G1, puis hyperphosphorylée vers la fin de G1, ce qui provoque le switch au point R.
• Quand RB est hypophosphorylée, elle interagit fortement avec E2F1, E2F2 et E2F3, ce qui conditionne le programme de transcription.
• Au point R, la forte phosphorylation de RB change sa conformation et entraîne le détachement des facteurs E2F, qui vont activer la transcription de leurs gènes cibles.
• La régulation via E2F est brève car les protéines E2F sont ensuite éliminées par dégradation, permettant la progression du cycle.
• RB déphosphorylée peut recruter une HDAC sur le site d’interaction ADN, entraînant une désacétylation des histones et une inhibition de la transcription.
• En activation, la phosphorylation forte de RB la dissocie d’E2F, puis une histone acétylase s’associe aux facteurs E2F, ce qui augmente l’acétylation des histones et favorise la transcription.

💡 Astuce mémo

RB = frein : hypophosphorylée = E2F attachés (frein transcription), hyperphosphorylée au point R = E2F libérés (accélération).

📖 6. Contrôle du point de restriction RB

🔑 Notions clés & Définitions

• RB : Protéine de contrôle du cycle cellulaire qui agit comme un frein tant que la cellule n’est pas prête à répliquer son ADN.
• Cdk4 : Kinase dépendante des cyclines qui, une fois activée, favorise la progression du cycle cellulaire en franchissant des verrous.
• Cdk6 : Kinase dépendante des cyclines qui participe à la progression du cycle cellulaire en aidant à lever le blocage lié à RB.
• CdkN2A/CdkN2B : Gènes suppresseurs de tumeur codant des inhibiteurs qui freinent l’activité des Cdk4 et Cdk6, empêchant l’avancée du cycle.
• Hyperméthylation : Modification épigénétique qui peut éteindre l’expression de gènes suppresseurs de tumeur comme CdkN2A.

📝 Points essentiels

• La perte de freins sur l’axe Cdk4/Cdk6 permet de franchir le point de restriction et d’avancer dans le cycle cellulaire.
• Dans les lignées tumorales, on observe une élimination progressive de CdkN2A/CdkN2B, ce qui retire l’inhibition des kinases Cdk4 et Cdk6.
• Les inhibiteurs de Cdk4/Cdk6 sont des éléments clés : quand ils disparaissent, la cellule peut continuer à proliférer.
• Des gènes suppresseurs peuvent aussi être inactivés par hyperméthylation, notamment CdkN2A, ce qui réduit leur expression.
• Sur un schéma de lignée cellulaire, le code couleur indique l’intensité des altérations chromosomiques : bleu foncé correspond à une forte délétion, bleu clair à une faible délétion, et rouge clair à une faible expansion

💡 Astuce mémo

RB = Remorqueur : si CdkN2A/CdkN2B (freins) sont perdus ou éteints (hyperméthylation), RB ne retient plus Cdk4/Cdk6 → le cycle repart.

📖 7. Étapes de la tumorigenèse et angiogénèse

🔑 Notions clés & Définitions

• Phase de promotion : Phase de tumorigenèse où des cellules cancéreuses se multiplient et s’organisent de façon désordonnée tout en conservant des profils génétiques et épigénétiques proches.
• Phase de progression : Phase de tumorigenèse où la tumeur devient capable d’interagir fortement avec le microenvironnement et où la barrière basale/MEC est dégradée.
• Angiogénèse tumorale : Processus par lequel une tumeur construit de nouveaux vaisseaux pour obtenir oxygène, nutriments et voies d’évacuation des déchets.
• Pont vasculaire : Connexion qu’une petite tumeur établit avec une vascularisation voisine via un vaisseau nouvellement formé.
• Métastase : Étape où des cellules cancéreuses se détachent de la masse tumorale et entrent dans la circulation grâce aux voies construites.

📝 Points essentiels

• La promotion correspond à une multiplication de cellules tumorales avec désorganisation, tout en gardant des informations génétiques et épigénétiques similaires.
• La progression s’accompagne d’une inflammation chronique et d’une disparition quasi complète des cellules épithéliales normales.
• Au cours de la progression, les cellules cancéreuses dégradent la membrane basale et la MEC grâce à la sécrétion de métalloprotéases.
• Sans angiogenèse, une tumeur ne peut pas dépasser environ 2 à 3 mm³ (taille d’une lentille).
• Quand la tumeur atteint ce volume, elle peut soit mourir, soit entrer en dormance, soit former un pont vasculaire avec un vaisseau voisin.
• L’angiogénèse tumorale implique activation des cellules endothéliales par des facteurs angiogéniques, puis migration, prolifération et stabilisation par des péricytes.

💡 Astuce mémo

Volume→blocage : sans angiogenèse (≈2–3 mm³) la tumeur s’arrête, puis elle “fabrique” un pont vasculaire pour survivre et disséminer.

📖 8. Progression métastatique et cascade d’invasion

🔑 Notions clés & Définitions

• Intravasation : L’intravasation est l’étape où des cellules tumorales pénètrent les vaisseaux sanguins pour entrer dans la circulation.
• Phénotype mésenchymateux : Le phénotype mésenchymateux désigne un état cellulaire qui augmente la résistance des cellules tumorales pendant la dissémination.
• Cascade invasion métastase : La cascade invasion métastase regroupe les étapes successives allant du départ de la tumeur primitive à la formation de métastases.
• Stroma tumoral : Le stroma tumoral correspond à l’ensemble des cellules et structures non tumorales qui entourent la tumeur et participent à sa progression.
• Fibroblaste associé-activé : Le fibroblaste associé-activé (TAF) est un fibroblaste lié à la tumeur qui passe d’un état quiescent à un état activé pro-tumoral.

📝 Points essentiels

• La cascade invasion métastase commence quand une cellule tumorale quitte le site primitif et forme une tumeur fille identique.
• Les métastases ressemblent fortement à la tumeur primitive, ce qui permet de retrouver des marqueurs similaires.
• L’intravasation correspond à l’entrée des cellules tumorales dans les vaisseaux sanguins.
• Les cellules disséminées rencontrent des cellules épithéliales et progressent jusqu’à s’insérer dans la circulation sanguine.
• Les sites métastatiques sont souvent des organes à micro-vascularisation comme rein, cerveau, poumons et os.
• L’arrêt des cellules métastatiques est présenté comme principalement physique, via un piégeage dans des réseaux complexes plutôt que par un effet chimique majeur (selon le prof).

💡 Astuce mémo

Intravasation = entrée dans le “tube” sanguin ; Métastase = arrêt physique dans des “filets” de réseaux.

📖 9. Transition épithélio-mésenchymateuse et perte E-cadhérine

🔑 Notions clés & Définitions

• Myofibroblastes BMCP : Les myofibroblastes sont des cellules stromales capables de soutenir la croissance tumorale en dialoguant avec les cellules cancéreuses et leur microenvironnement.
• Marqueurs fibroblastiques : Les marqueurs fibroblastiques sont des protéines utilisées pour identifier les fibroblastes dans les tissus tumoraux par immunomarquage.
• Cytokératine 18 : La cytokératine 18 est un marqueur de la composante épithéliale, positif dans les cellules tumorales épithéliales et négatif dans les fibroblastes.
• TGF-β : Le TGF-β est un facteur sécrété par des cellules stromales qui participe à l’interaction avec la composante tumorale et avec les tissus voisins.
• Chémo-attractants endothéliaux : Les chémo-attractants endothéliaux sont des signaux sécrétés par des cellules stromales qui attirent des cellules endothéliales et vasculaires.

📝 Points essentiels

• Les fibroblastes sont identifiés par un marquage à la vimentine, au PDGFR-1 et à FSP-1.
• La cytokératine 18 est positive chez MCF-7 (cellules cancéreuses épithéliales) mais négative chez les fibroblastes.
• Dans la tumeur, les fibroblastes expriment des récepteurs pour recevoir des signaux et sécrètent des facteurs comme le TGF-β.
• Les fibroblastes isolés d’un cancer induisent une vascularisation forte quand ils sont mélangés à du matrigel injecté à des souris pendant 21 jours.
• Sans vascularisation, le volume tumoral ne dépasse pas environ 2–3 mm³, et l’ajout de fibroblastes augmente fortement la croissance (MCF-7 seul ~500 mm³ vs ~2000 mm³ avec fibroblastes après 141 jours).
• Les fibroblastes tumoraux créent une niche angiogénique stable et fonctionnelle, favorisant l’apport en nutriments et l’élimination des déchets par la tumeur.

💡 Astuce mémo

Fibroblaste = chef d’orchestre de la vascularisation : TGF-β + chémo-attractants → vaisseaux → croissance.

📖 10. Stroma tumoral et fibroblastes associés activés

🔑 Notions clés & Définitions

• Hypoxie tumorale : L’hypoxie tumorale est une baisse d’oxygène qui survient dans la tumeur et déclenche l’expression de programmes pro-angiogéniques.
• VEGF : Le VEGF est un facteur sécrété qui stimule l’angiogenèse en créant un signal chimique vers les vaisseaux proches.
• VEGFR2 : Le VEGFR2 est un récepteur exprimé sur l’endothélium qui transmet le signal du VEGF et active les cellules endothéliales.
• Tip cells : Les tip cells sont des cellules endothéliales « en tête » qui s’orientent vers le site tumoral sous l’influence du VEGF.
• Stalk cells : Les stalk cells sont des cellules endothéliales situées derrière les tip cells et participent à l’allongement du nouveau canal vasculaire.

📝 Points essentiels

• Pendant l’angiogenèse tumorale, l’hypoxie entraîne la mort de nombreuses cellules et l’expression de facteurs activant l’endothélium des vaisseaux voisins.
• Le gradient de VEGF est détecté par l’endothélium, ce qui conduit à l’expression/activation du récepteur VEGFR2.
• Les métalloprotéases activées dégradent la matrice extracellulaire et la membrane basale pour permettre la migration des cellules endothéliales vers la tumeur.
• Les tip cells guident le déplacement du canal vers le site tumoral, puis le recrutement de cellules musculaires lisses stabilise le nouveau vaisseau fonctionnel.
• La vascularisation conditionne la croissance tumorale : au-delà d’environ 2–3 mm³, une tumeur a besoin d’une néovascularisation pour rester viable.
• J. Folkman relie croissance tumorale et nécessité de vaisseaux : sans connexion à la circulation, la prolifération s’arrête quand la tumeur atteint ~2–3 mm³ dans son modèle in vitro/organotypique.

💡 Astuce mémo

Hypoxie → VEGF → VEGFR2 → tip cells → canal → cellules musculaires lisses (vaisseau stable).

📖 11. Facteurs angiogéniques et antiangiogéniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Angiogenèse tumorale : Processus par lequel la tumeur stimule la formation de nouveaux vaisseaux pour soutenir sa croissance.
• VEGF : Facteur de croissance majeur qui favorise la vascularisation en stimulant l’endothélium.
• TGF-β : Facteur de signalisation pouvant être utilisé par la tumeur comme voie alternative pour construire une vascularisation indépendante du VEGF.
• Thrombospondine : Médiateur antiangiogénique qui freine l’angiogenèse en s’opposant aux signaux pro-vasculaires.
• Endostatines : Fragments aux effets antiangiogéniques capables de contribuer à l’arrêt de la croissance vasculaire.

📝 Points essentiels

• Une masse tumorale ne dépasse pas ~2 à 3 mm³ sans connexion à la vascularisation générale.
• Les cellules tumorales et le stroma libèrent des facteurs diffusibles qui régulent l’état de quiescence de l’endothélium.
• L’angiogenèse ne s’emballe pas car elle est freinée par des facteurs antiangiogéniques présents dans certains tissus comme le cartilage.
• Cartilage actif sous la tumeur : la vascularisation naissante contourne le cartilage, car elle ne peut pas le traverser.
• Cartilage inactivé par ébullition 15 min à 100°C : la vascularisation devient forte dès les 10 premiers jours et peut traverser le cartilage inactif.
• Famille pro-angiogénique : VEGF, FGF, PDGF ; famille anti-angiogénique : thrombospondine, interférons, angiostatines, endostatines, fragments du collagène IV, avec bascule pro-angiogénique = angiogenèse et bascule anti-=

💡 Astuce mémo

Bascule VEGF/anti-VEGF : VEGF = “GO” pour les vaisseaux, antiangiogéniques (thrombospondine/angiostatines/endostatines) = “STOP”.

📊 Tableaux de synthèse

Inhibiteurs EGFR : générations et mode de liaison

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre proto-oncogène et oncogène : EGFR est proto-oncogène en physiologie mais devient oncogène dès qu’il est altéré.
2. Croire que l’activation d’EGFR nécessite toujours un ligand : en cas de mutation de la région kinase, la phosphorylation peut devenir permanente sans interaction ligand-récepteur.
3. Mélanger les voies : EGFR active notamment PI3K/AKT et la voie RAS/RAF/MAP kinases, et la voie principale décrite chez le patient est RAS→RAF→MEK→ERK.
4. Se tromper sur les mutations majeures : la délétion exon 19 (perte 5 à 7 AA) et la mutation ponctuelle exon 21 (L858R ou L861Q) sont dites mutuellement exclusives.
5. Penser qu’on peut traiter un cancer bronchique par inhibiteur EGFR sans connaître le profil moléculaire : le cours insiste qu’on ne traite pas avec un inhibiteur du récepteur à l’EGF si la mutation est inconnue.
6. Confondre la résistance : la mutation C797S (résistance au TAGRESSO®) n’est pas la même logique que la résistance historique associée à T790M (IRESSA®).
7. Oublier le rôle de la vascularisation : sans connexion à la circulation, la tumeur ne dépasse pas ~2–3 mm³ (et l’angiogenèse conditionne la progression).

✅ Checklist Examen

1. Expliquer pourquoi l’altération d’EGFR dans le CBNPC entraîne une activation continue des voies MAP kinase et AKT et un blocage fonctionnel de NOTCH.
2. Décrire le mécanisme normal de signalisation EGFR : ligand→dimérisation (homodimère/hétérodimère)→autophosphorylation→activation des voies (PI3K/AKT et RAS/RAF/MAP kinases).
3. Définir la transactivation de l’EGFR et préciser les étapes (activation d’un autre récepteur, protéases, clivage de précurseurs EGF-like, fixation sur EGFR).
4. Localiser EGFR (chromosome 7, région 7p12, 28 exons) et connaître la zone tyrosine kinase (exons 18 à 28) ainsi que les exons majeurs touchés (18, 19, 20, 21).
5. Citer les deux mutations représentant presque 90% des altérations : délétion exon 19 (45%) et mutation ponctuelle exon 21 (45%), et rappeler qu’elles sont mutuellement exclusives.
6. Relier la mutation d’EGFR à la cascade RAS→RAF→MEK→ERK et aux effets (prolifération et transcription de gènes de survie).
7. Comparer les inhibiteurs EGFR par génération et mode de liaison : Géfitinib/Erlotinib (non covalents, compétitifs de l’ATP), Afatinib (liaison covalente C797/805/803, EGFR/HER2/HER4), Osimertinib (liaison covalente C797,
8. Expliquer la conduite si le profil EGFR est inconnu : faire chimiothérapie d’abord, puis reprendre une thérapie ciblée après résultats de biologie moléculaire.
9. Décrire le principe de suivi par ADN tumoral plasmatique (fraction mutée) : prédire l’efficacité avant l’imagerie et réévaluer vers 2 mois en absence d’effet.
10. Lister les oncogènes cités (EGFR, ALK, ROS, RET, MET, NTRK) et expliquer le principe proto-oncogène→oncogène via mutation ou fusion/fission (ex : ALK-EML4, ROS-CD74, RET-KIF5B).
11. Définir un gène suppresseur de tumeur et la règle des deux étapes/allèles (inactivation totale du 2e allèle) ; relier RB au contrôle du point R et à l’interaction avec E2F.
12. Expliquer la tumorigenèse en 3 phases (initiation, promotion, progression) et le rôle de l’angiogenèse : seuil ~2–3 mm³, solutions (mort/dormance/pont vasculaire), puis dégradation membrane basale/MEC par métalloprotéase
13. Décrire la cascade invasion métastase : intravasation, ressemblance tumeur primitive/métastases, sites fréquents à micro-vascularisation, et arrêt présenté comme surtout physique (réseaux complexes).
14. Expliquer la transition épithélio-mésenchymateuse liée à la perte E-cadhérine et la logique de phénotype mésenchymateux (liberté d’interactions hétérotypiques, métalloprotéases, intégrines).