Fiche de révision : Bases toxicocinétiques en toxicologie

📋 Plan du Cours

1. Absorption par les voies d’exposition
2. Transport et distribution des toxiques
3. Accumulation tissulaire des toxiques
4. Métabolisation et élimination
5. Relation dose effet et toxicité
6. Biotransformations des xénobiotiques
7. Biotransformation du paracétamol
8. Biotransformation du benzo(a)pyrène
9. Toxicité du soman
10. Toxiques de l’hématopoïèse
11. Intoxication au monoxyde de carbone
12. Méthémoglobinémie et agents oxydants
13. Toxiques de la coagulation

📖 1. Absorption par les voies d’exposition

★ À maîtriser

• La quantité et la vitesse de résorption orale dépendent des caractéristiques physicochimiques du toxique, notamment de sa liposolubilité, de son pKa et de sa concentration.

• L’intestin, avec une surface de 100 à 200 m² et un temps de contact de plusieurs heures à plusieurs jours, est le principal site d’absorption orale, essentiellement par diffusion passive.

📌 La couche cornée constitue la barrière cutanée ; la peau freine les molécules hydrosolubles mais se comporte davantage comme un buvard pour les petites molécules lipophiles, telles que le soman® et certains solvants organiques chlorés.

• La voie pulmonaire est, avec la peau, l’une des surfaces corporelles les plus exposées aux toxiques, notamment en milieu professionnel, et constitue la principale voie de captation des toxiques présents dans l’air.

📌 Les particules gênantes, non fibrogènes et non toxiques, restent dans les voies aériennes supérieures ; les particules nocives, fibrogènes mais non toxiques, atteignent les voies respiratoires moyennes ; les particules toxiques, fibrogènes et toxiques, pénètrent dans les voies aériennes inférieures.

📌 La voie intraveineuse contourne les barrières externes et ne comporte ni absorption ni résorption, car le toxique est déposé directement dans le sang.

Compléments

• La bouche et l’œsophage ont une surface d’environ 0,02 m² et un temps de contact court, ce qui limite l’absorption, sauf notamment pour la nicotine et les dérivés nitrés.

• L’estomac a une surface d’environ 0,1 à 0,2 m² et un pH acide ; malgré un temps de contact de quelques heures, l’absorption y est assez limitée, sauf notamment pour les acides organiques faibles et les petites molécules hydrosolubles.

• La flore microbienne intestinale joue parfois un rôle important dans l’absorption orale.

• La résorption cutanée varie selon l’épaisseur et l’altération de la couche cornée, l’hydratation de l’épiderme et le débit sanguin sous-cutané.

📌 Les muqueuses ont une barrière moins importante que la peau, sont fortement vascularisées et permettent un effet raccourci par l’absence de passage hépatique.

• Les affections pulmonaires représentent environ 20 % des maladies professionnelles et une proportion encore supérieure des cancers professionnels.

📌 Les toxiques hydrophiles se déposent dans le nasopharynx et l’arbre trachéobronchique, tandis que les alvéoles pulmonaires peuvent recevoir des toxiques hydrophiles et lipophiles.

• Les mécanismes de dépôt des particules inhalées sont :

  • l’interception
  • l’impaction
  • la sédimentation
  • la diffusion
  • l’attraction électrostatique

• Les poussières et fibres peuvent être inhalées dans l’industrie minière, l’industrie du bois, l’industrie métallurgique, l’industrie agroalimentaire, les soins aux animaux et les travaux agricoles.

• Les gaz toxiques peuvent provenir de la combustion (CO, NO, NO₂, SO₂), de l’incinération (H₂S, NH₃, HCl) et de la fermentation (H₂S, NH₃).

📖 2. Transport et distribution des toxiques

★ À maîtriser

• Un toxique est transporté dans le sang soit librement dissous dans le plasma, soit lié chimiquement à des protéines de transport ou à d’autres fractions plasmatiques, soit lié physiquement ou chimiquement aux éléments figurés du sang, notamment aux hématies.

• La distribution tissulaire peut être modélisée par un compartiment unique ou par plusieurs compartiments, dont des compartiments superficiels et profonds.

📌 Les toxiques hydrosolubles se répartissent dans les fluides corporels, les toxiques lipophiles dans le système nerveux central et le tissu adipeux, les toxiques colloïdaux dans le système réticulo-endothélial et les toxiques ostéotrophiques dans l’os et le tissu conjonctif.

Compléments

• La dissolution libre d’un xénobiotique dans le plasma dépend du rapport entre le pH sanguin et son pKa.

• La distribution multicompartimentale distingue notamment des organes internes, la peau et les muscles, le tissu adipeux, le tissu osseux et le tissu conjonctif, dont l’irrigation sanguine varie.

• Les barrières de distribution comprennent :

  • la barrière hémato-encéphalique
  • la barrière placentaire
  • la barrière histo-hématologique

• Les toxiques ostéotrophiques comprennent notamment des cations divalents comme Ba²⁺, Cd²⁺, Pb²⁺ et Ra²⁺, ainsi que le cation trivalent Al³⁺.

📖 3. Accumulation tissulaire des toxiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Système réticulo-endothélial : Ensemble de cellules spécialisées fixes ou mobiles, comme les phagocytes, qui phagocytent notamment les microbes, les particules et les colloïdes.

★ À maîtriser

• Le tissu adipeux est un réservoir privilégié pour les toxiques lipophiles, notamment les toxiques non ionisés et apolaires, les solvants organiques, les hydrocarbures chlorés, les gaz inertes, les sels mercuriels et les sels de plomb.

📌 L’incorporation des toxiques est majeure dans l’os actif, dont la proportion est presque totale chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant, puis diminue avec l’âge au profit de l’os stable à faible remodelage.

Compléments

• Le tissu adipeux représente de 15 à 50 % de la masse corporelle et sa répartition varie selon les organes ; le système nerveux central et les gaines de myéline sont particulièrement riches en lipides.

• Les cellules du système réticulo-endothélial, inactives à l’état natif, sont activées lors d’une agression jusqu’à un point de saturation.

📌 Les grosses particules colloïdales sont préférentiellement retenues par le foie, tandis que les plus petites se répartissent plus uniformément dans la rate, le foie et la moelle osseuse.

• La clairance des colloïdes est lente, tandis que celle des petites particules au niveau du système nerveux central peut être rapide.

• Le tissu osseux représente 10 à 15 % de la masse corporelle, et une soixantaine d’éléments sont ostéotrophiques.

• Les éléments ostéotrophiques comprennent les constituants ou remplaçants physiologiques de l’os et les éléments traces comme Al et Hg, les éléments alcalins qui remplacent le calcium osseux, ainsi que les microcolloïdes comme les terres rares adsorbés sur la surface minérale de l’os.

• Les cheveux et les ongles contiennent de la kératine riche en groupes thiols, qui peuvent chélater des cations métalliques comme le mercure et le plomb et interagir avec des molécules organiques comme les stupéfiants, les stéroïdes anabolisants et les amphétamines.

📖 4. Métabolisation et élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de solution totalement épuré d’une substance par unité de temps, à concentration constante, et représente un coefficient d’épuration plasmatique.

★ À maîtriser

📌 L’élimination directe, surtout celle des toxiques hydrosolubles, correspond à l’excrétion ; l’élimination indirecte, surtout celle des toxiques liposolubles, est précédée d’une métabolisation.

• L’élimination correspond à la disparition du toxique ou de ses métabolites de l’organisme.

• Le foie assure essentiellement la métabolisation et rarement l’excrétion, tandis que le rein assure essentiellement l’excrétion et rarement la métabolisation.

• L’induction enzymatique augmente la vitesse de métabolisation après exposition répétée à un toxique, ce qui améliore la tolérance et peut entraîner une accoutumance nécessitant une dose plus élevée pour obtenir le même effet.

• L’inhibition enzymatique diminue la vitesse de métabolisation après exposition répétée, réduit la tolérance au toxique et fait qu’une dose plus faible suffit pour produire le même effet.

📐 Formule - La clairance totale est la somme de la clairance hépatique, rénale et des autres clairances, notamment pulmonaire et cutanée : $Cl_t = Cl_h + Cl_r (+ Cl_p + Cl_c + \ldots)$.

📐 Formule - La concentration sanguine décroît exponentiellement selon $C_{sang} = C_0 e^{-k_e t}$.

📐 Formule - Le temps de demi-vie est donné par $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e}$.

Compléments

• Les enzymes hépatiques de biotransformation comprennent :

  • les enzymes d’oxydation : cytochrome P450 oxydase, xanthine oxydase, peroxydase et dioxygénase
  • les enzymes de réduction : cytochrome P450 réductase, cétoréductase et glutathion peroxydase
  • les enzymes d’hydratation ou d’hydrolyse : époxyde hydrolase, estérases, déshydrogénases et dismutases
  • les enzymes de méthylation-déméthylation : méthyltransférases
  • les enzymes d’acétylation : N-acétyltransférases et acyltransférases

• La vitesse de métabolisation hépatique dépend :

  • du débit sanguin hépatique
  • de la clairance intrinsèque du xénobiotique
  • des phénomènes d’induction enzymatique
  • des phénomènes d’inhibition enzymatique

• Une induction enzymatique par le toxique TB peut produire une tolérance croisée au toxique TA lorsque les deux toxiques empruntent les mêmes voies de métabolisation.

• Une inhibition enzymatique par le toxique TB entraîne une inhibition croisée du toxique TA lorsque les deux toxiques empruntent les mêmes voies de métabolisation.

📐 Formule - La clairance totale est liée à la constante d’élimination et au volume de distribution par $Cl_t = k_e \cdot V_d$.

• Les demi-vies indiquées sont : prednisolone 3,6 h, pénicilline environ 1,5 h, plomb 2 mois, acétone environ 8 h, digitoxine 7 jours, cadmium 10 à 30 ans, colchicine 20 à 40 h, cocaïne 2 h, arsenic 3 à 5 jours, paracétamol 1,5 à 3 h, ibuprofène 2 h et mercure 60 jours.

• La demi-vie renseigne sur :

  • la durée de l’intoxication
  • le délai au bout duquel le risque est minimal
  • le risque d’accumulation

💡 Astuce mémo

Foie : surtout métabolisation ; rein : surtout excrétion.

📖 5. Relation dose effet et toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• Dose létale médiane : La dose létale médiane DL50 est la quantité administrée en une seule prise, exprimée en mg/kg de poids vif, qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire, en précisant la voie d’administration et l’espèce testée, observée pendant 14 jours.
• Dose sans effet : La dose sans effet DSE, ou NOAEL, est la dose administrée tout au long de la vie d’un lot d’animaux de laboratoire sans provoquer de trouble physiologique ou comportemental.
• Dose maximale admise : La dose maximale admise MTD est la dose qui, lors d’un test chronique chez l’animal, entraîne une perte de poids corporel d’au moins 10 % par rapport au lot témoin sans mortalité, signe clinique d’intoxication ni lésion organique.

★ À maîtriser

• L’échelle de Gosselin, Smith et Hodge classe la toxicité orale létale humaine comme suit :

  • très peu toxique : > 15 g/kg et > 250 g au total
  • peu toxique : 5–15 g/kg et 30–250 g au total
  • toxicité modérée : 0,5–5 g/kg et 5–30 g au total
  • très toxique : 50–500 mg/kg et 5 g au total
  • extrêmement toxique : 5–50 mg/kg et 1 goutte au total
  • supertoxique : < 5 mg/kg et < 1 goutte au total

• Paracelse (1493-1541) a formulé l’idée que tout est poison et que seule la dose distingue le poison du remède.

📌 Pour une substance inhalée, l’indice est la CL50, concentration dans l’air inspiré qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire, exprimée en mg/m³ sur 2 ou 4 heures.

• La toxicité retardée explique des altérations pathologiques apparaissant plusieurs jours ou davantage après une exposition unique, accidentelle ou volontaire.

📌 La toxicité subchronique résulte de doses variables absorbées pendant quelques jours à quelques semaines, au maximum 90 jours, avant l’apparition des premiers symptômes ; la toxicité chronique résulte d’une exposition très longue, parfois durant toute la vie, à de très faibles doses.

📌 Les courbes dose-réponse non monotones décrivent le cas où, à certaines périodes du développement comme la période périnatale ou l’adolescence, de très faibles doses peuvent produire des effets plus importants que des doses plus élevées ; le bisphénol-A est cité comme exemple. - article le monde Sciences & Techno, 13 avril 2013

Compléments

• Les méthodes citées pour calculer une dose létale comprennent la méthode de Trevan (1927), celle de Bliss (1938) et celle de Miller et Tainter (1944).

💡 Astuce mémo

Dose croissante, effet souvent croissant ; certaines courbes non monotones échappent à cette règle.

📖 6. Biotransformations des xénobiotiques

★ À maîtriser

📌 Les molécules xénobiotiques liposolubles sont transformées en molécules hydrosolubles, tandis que l’élimination des molécules hydrosolubles peut parfois être directe.

📌 La détoxication transforme un xénobiotique en métabolites moins toxiques, tandis que la bioactivation ou toxiactivation produit des métabolites plus toxiques.

• Les réactions de phase I comprennent l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse, tandis que la phase II comprend des réactions de conjugaison.

• Les mécanismes de biotransformation varient selon l’âge, le polymorphisme génétique, les carences nutritionnelles, l’induction enzymatique et l’inhibition enzymatique.

Compléments

• Les organes clés des biotransformations comprennent le foie, les reins et les poumons, entre autres.

• Une enzyme transforme un substrat en métabolite avec l’intervention possible d’une coenzyme ou d’un cofacteur.

📌 La spécificité absolue signifie qu’une enzyme catalyse une seule réaction, la spécificité de groupe qu’elle reconnaît un groupe fonctionnel et la spécificité de liaison qu’elle reconnaît une liaison particulière.

• Les enzymes d’oxydation de phase I comprennent :

  • les peroxydases
  • les cyclo-oxygénases
  • les mono-oxygénases à cytochrome P450

• Les réductions de phase I sont peu nombreuses, relèvent des bactéries de la flore intestinale et concernent surtout les composés halogénés et nitrés ; elles peuvent produire des composés instables.

• L’hydrolyse de phase I est très fréquente ; les exemples cités comprennent l’inhibition des cholinestérases par les insecticides organophosphorés, la transformation de la procaïne et la dégradation de la phénacétine en phénétidine néphrotoxique et méthémoglobinisante.

• Les réactions de conjugaison de phase II comprennent :

  • la sulfoconjugaison
  • la glycuroconjugaison
  • la conjugaison du glutathion
  • l’acétylation
  • la conjugaison aux acides aminés

📖 7. Biotransformation du paracétamol

📝 Points essentiels

• À dose normale, le paracétamol est métabolisé par le cytochrome P450 et la glycuroconjugaison, puis ses produits sont éliminés par voie rénale.

• À forte dose, le paracétamol emprunte les voies du cytochrome P450 et du glutathion, puis ses produits sont éliminés par voie rénale.

• À forte dose de paracétamol, l’hépatocyte puise dans ses réserves de glutathion ; si celles-ci sont épuisées, des métabolites très toxiques issus du cytochrome P450 s’accumulent et détruisent les cellules hépatiques.

💡 Astuce mémo

Stock de glutathion épuisé → accumulation de métabolites toxiques → destruction des cellules hépatiques.

📖 8. Biotransformation du benzo(a)pyrène

📝 Points essentiels

• Le benzo(a)pyrène est transformé en 7,8-arène oxyde, puis en 7,8-dihydrodiol et en 7,8-diol-9,10-époxyde, qui se fixe de manière covalente aux acides nucléiques, notamment l’ADN et l’ARN.

💡 Astuce mémo

Benzo(a)pyrène → arène oxyde → dihydrodiol → diol-époxyde → fixation à l’ADN et à l’ARN

📖 9. Toxicité du soman

★ À maîtriser

• Le mode d’action principal du soman est le blocage des cholinestérases.

• Le soman peut être hydrolysé par des enzymes de dégradation, mais son action toxique principale est l’inhibition de l’acétylcholinestérase ; le complexe soman–acétylcholinestérase subit un vieillissement rapide qui empêche sa réactivation par les oximes.

Compléments

• Le soman est un ester organophosphoré de l’acide phosphonofluorhydrique et de l’alcool pinacolique, utilisé comme gaz de combat.

• Le soman peut provoquer des troubles comportementaux et neuromusculaires, notamment une faiblesse musculaire et un steppage.

💡 Astuce mémo

Blocage des cholinestérases → troubles comportementaux et neuromusculaires

📖 10. Toxiques de l’hématopoïèse

★ À maîtriser

• L’aplasie médullaire a pour effet global une pancytopénie, tandis qu’une atteinte sélective peut toucher la lignée rouge, les lignées blanches ou la lignée plaquettaire.

• Les atteintes sélectives de l’aplasie médullaire entraînent :

  • L’atteinte de la lignée rouge entraîne une anémie et de la fatigue.
  • L’atteinte des lignées blanches entraîne une agranulocytose ou une leucopénie avec déficit immunitaire.
  • L’atteinte de la lignée plaquettaire entraîne une thrombopénie avec troubles de la coagulation.

Compléments

• L’atteinte médullaire est le plus souvent progressive et chronique, mais elle peut être intense d’emblée ou irréversible.

• Les toxiques cités comme causes d’aplasie médullaire sont :

  • Le lindane.
  • Le chlordane.
  • Le benzène.
  • Le toluène.
  • Le trinitrotoluène.
  • Les AINS dérivés pyrazolés.
  • La colchicine.
  • Les sels d’or et l’arsenic.

💡 Astuce mémo

Pancytopénie globale versus atteinte sélective d’une lignée sanguine

📖 11. Intoxication au monoxyde de carbone

★ À maîtriser

• Le monoxyde de carbone se fixe à plus de 85 % sur l’hémoglobine, avec une solubilité minime dans le plasma sanguin.

• L’affinité de l’hémoglobine pour le monoxyde de carbone est 220 fois supérieure à celle pour l’oxygène.

• Une concentration de 1 L de CO par m³ d’air, soit 1 000 ppm, bloque 50 % de l’hémoglobine.

Compléments

• Un litre de monoxyde de carbone mobilise autant d’hémoglobine que 220 litres d’oxygène.

• La fixation du monoxyde de carbone dépend de :

  • La concentration initiale d’hémoglobine liée au CO.
  • La durée d’exposition.
  • L’activité.
  • La pression partielle de CO dans l’air.
  • La pression partielle d’O₂ dans l’air.

• Le monoxyde de carbone peut aussi se fixer à la myoglobine, inhiber des enzymes à cytochromes et se lier à certains constituants cellulaires.

📖 12. Méthémoglobinémie et agents oxydants

🔑 Notions clés & Définitions

• Méthémoglobine : Forme d’hémoglobine dans laquelle le fer est oxydé de Fe²⁺ en Fe³⁺, ce qui empêche le transport de l’oxygène.

★ À maîtriser

• Le taux physiologique de méthémoglobine est de 1 à 3 %.

📌 La méthémoglobinémie congénitale est héréditaire, tandis que la méthémoglobinémie acquise résulte de l’absorption d’un agent oxydant, souvent dans un contexte professionnel.

• Les symptômes apparaissent au-delà de 3 % de méthémoglobine : de 3 à 15 %, une cyanose des extrémités est décrite ; de 15 à 20 %, une cyanose ; de 20 à 40 %, des signes d’hypoxie cérébrale ; au-delà de 40 %, des signes sévères pouvant inclure troubles de conscience, convulsions, arythmies, coma et mort.

Compléments

• La transformation de l’hémoglobine en méthémoglobine peut modifier la structure des sous-unités globiniques et entraîner une lyse érythrocytaire, avec libération de méthémoglobine dans le plasma et fixation à l’albumine sérique, donnant au plasma une couleur ocre-brun.

• La régulation enzymatique naturelle du taux de méthémoglobine implique la cytochrome B5 réductase et la (NADPH)-MetHb réductase, aussi appelée ADH-diaphorase.

• Le bleu de méthylène administré par injection intraveineuse est cité comme antidote de la méthémoglobinémie.

💡 Astuce mémo

Méthémoglobinémie congénitale héréditaire versus méthémoglobinémie acquise par oxydation

📖 13. Toxiques de la coagulation

★ À maîtriser

📌 La suppression totale ou partielle de la coagulation peut entraîner une hémorragie ou une microhémorragie, tandis que son activation peut entraîner un infarctus localisé ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Compléments

• Les anticoagulants cités comprennent :

  • Des substances médicamenteuses ou industrielles.
  • Les antiagrégants plaquettaires.
  • Les dérivés pyrazolés des AINS.
  • L’acide acétylsalicylique.

• Les anti-vitamines K (AVK) sont mentionnés parmi les anticoagulants.

• Des cas rares de coagulation intravasculaire disséminée, à raison de 1 cas sur 20 000, ont été décrits avec des spécialités pharmaceutiques à base d’indalpine.

• Les causes de CIVD citées sont :

  • Le sepsis à bactéries Gram négatives.
  • Les venins de serpents d’Asie.
  • Les venins de serpents d’Océanie.