Fiche de révision : Bases toxicocinétiques en toxicologie

📋 Plan du Cours

1. Voies d’exposition et absorption
2. Transport et distribution tissulaire
3. Métabolisation et élimination
4. Relation dose-effet et toxicité
5. Biotransformations des xénobiotiques
6. Cas du paracétamol
7. Biotransformation du benzo(a)pyrène
8. Toxicité du soman
9. Altérations de la coagulation
10. Anticoagulants et troubles associés
11. CIVD d’origine médicamenteuse

📖 1. Voies d’exposition et absorption

★ À maîtriser

• La quantité et la vitesse de résorption orale dépendent des caractéristiques physicochimiques du toxique, notamment de sa liposolubilité, de son pKa et de sa concentration.

• L’intestin, d’une surface de 100 à 200 m² et d’un temps de contact de plusieurs heures à plusieurs jours, est le site majeur de l’absorption orale, essentiellement par diffusion passive, avec parfois un rôle important de la flore microbienne intestinale.

📌 La peau constitue une barrière pour les molécules hydrosolubles, mais se comporte davantage comme un buvard pour les petites molécules lipophiles, telles que le soman® et les solvants organiques chlorés.

• La voie respiratoire est une surface corporelle fortement exposée aux toxiques, notamment en milieu professionnel, et l’absorption pulmonaire est la principale voie de captation des toxiques présents dans l’air sous forme de gaz, vapeurs, fumées, brouillards, aérosols ou poussières.

📌 Les poussières gênantes, non fibrogènes et non toxiques, restent dans les voies aériennes supérieures ; les poussières nocives, fibrogènes mais non toxiques, atteignent les voies respiratoires moyennes ; les poussières toxiques, fibrogènes et toxiques, pénètrent jusqu’aux voies aériennes inférieures.

📌 La voie intraveineuse contourne toutes les barrières externes et ne comporte ni absorption ni résorption, car le toxique est déposé directement dans le sang ; les voies intramusculaire, intradermique et sous-cutanée comportent une absorption puis une résorption dépendant de la vascularisation du tissu.

Compléments

• La bouche et l’œsophage ont une surface d’environ 0,02 m² et un temps de contact court, ce qui limite l’absorption, sauf notamment pour la nicotine et les dérivés nitrés.

• L’estomac a une surface d’environ 0,1 à 0,2 m² et un pH acide ; malgré un temps de contact de quelques heures, l’absorption y est assez limitée, sauf notamment pour les acides organiques faibles et les petites molécules hydrosolubles.

• La résorption cutanée dépend de l’épaisseur et de l’altération de la couche cornée, de l’hydratation de l’épiderme et du débit sanguin sous-cutané ; les glandes, les follicules pileux et les tissus accessoires y contribuent aussi.

• Les muqueuses ont une barrière moindre que la peau, sont dépourvues de couche cornée et fortement vascularisées ; l’effet y est raccourci par l’absence de passage hépatique.

• Les affections pulmonaires représentent environ 20 % des maladies professionnelles et une proportion encore supérieure des cancers professionnels.

📌 Les toxiques hydrophiles se déposent dans le nasopharynx et l’arbre trachéobronchique, tandis que les alvéoles pulmonaires peuvent recevoir des toxiques hydrophiles et lipophiles.

• Les exemples de poussières et leurs effets sont :

  • Le calcaire, le talc et le gypse peuvent provoquer toux et irritation de la muqueuse nasale.
  • Le ciment, la farine, les moisissures et le bois peuvent provoquer rhinites et réactions inflammatoires.
  • L’amiante et la silice cristalline sont associées à la silicose, à l’asbestose et aux cancers.

• Les mécanismes de dépôt pulmonaire comprennent :

  • L’interception
  • L’impaction
  • La sédimentation
  • La diffusion
  • L’attraction électrostatique

• Les poussières et fibres professionnelles peuvent provenir de l’industrie minière, de l’industrie du bois, de l’industrie métallurgique, de l’industrie agroalimentaire, des soins aux animaux et des travaux agricoles.

• Les gaz et vapeurs toxiques peuvent provenir de la combustion (CO, NO, NO₂, SO₂), de l’incinération (H₂S, NH₃, HCl) et de la fermentation (H₂S, NH₃).

📖 2. Transport et distribution tissulaire

★ À maîtriser

• Dans le sang, un toxique peut être transporté librement dissous dans le plasma, lié chimiquement à des protéines de transport ou à d’autres fractions plasmatiques, ou associé physiquement ou chimiquement aux éléments figurés, notamment aux hématies.

📌 La distribution monocompartimentale représente l’organisme par un compartiment unique, tandis que la distribution multicompartimentale distingue des compartiments superficiels et un compartiment profond.

📌 Les toxiques hydrosolubles se répartissent dans les fluides corporels, les toxiques lipophiles dans le système nerveux central et le tissu adipeux, les toxiques colloïdaux dans le système réticulo-endothélial, et les toxiques ostéotrophiques dans l’os et le tissu conjonctif.

Compléments

• La dissolution libre d’un toxique dans le plasma dépend du rapport entre le pH sanguin et le pKa du xénobiotique.

• Les compartiments tissulaires représentés comprennent :

  • Les organes internes
  • La peau et les muscles
  • Le tissu adipeux
  • Le tissu osseux
  • Le tissu conjonctif

• Les barrières citées sont :

  • La barrière hémato-encéphalique
  • La barrière placentaire
  • La barrière histo-hématologique

• Le tissu adipeux représente 15 à 50 % de la masse corporelle, et le cerveau ainsi que la gaine de myéline sont particulièrement riches en lipides.

• Le tissu adipeux est un réservoir de toxiques lipophiles, notamment des toxiques non ionisés et apolaires, des solvants organiques, des hydrocarbures chlorés et des gaz inertes.

• Les cellules phagocytaires du système réticulo-endothélial peuvent être activées lors d’une agression jusqu’à saturation, et elles retiennent les particules colloïdales selon leur taille.

• Les particules colloïdales les plus grosses sont préférentiellement retenues par le foie, tandis que les plus petites ont une distribution plus uniforme dans la rate, le foie et la moelle osseuse.

• Le tissu osseux représente 10 à 15 % de la masse corporelle, et environ une soixantaine d’éléments sont ostéotrophiques.

• Les cheveux et les ongles contiennent de la kératine riche en groupes thiols capables de chélater des cations métalliques comme le mercure et le plomb, ainsi que d’interagir avec des molécules organiques spécifiques comme les stupéfiants, les stéroïdes anabolisants et les amphétamines.

📖 3. Métabolisation et élimination

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Le volume de solution totalement épuré d’une substance par unité de temps, à concentration constante ; elle représente un coefficient d’épuration plasmatique.

★ À maîtriser

📌 L’élimination directe, appelée excrétion, concerne essentiellement les toxiques hydrosolubles, tandis que l’élimination indirecte des toxiques liposolubles est précédée d’une métabolisation.

• La phase d’élimination correspond à la disparition du toxique ou de ses métabolites de l’organisme ; le foie assure essentiellement la métabolisation et rarement l’excrétion, tandis que le rein assure essentiellement l’excrétion et rarement la métabolisation.

• La vitesse de métabolisation hépatique dépend de :

  • Le débit sanguin hépatique
  • La clairance intrinsèque du xénobiotique
  • L’induction enzymatique
  • L’inhibition enzymatique

• L’exposition répétée à un toxique peut induire les enzymes hépatiques et accélérer sa métabolisation, ce qui augmente la tolérance ; pour un effet identique, une dose plus élevée est alors nécessaire.

• L’inhibition enzymatique diminue la vitesse de métabolisation hépatique et la tolérance au toxique, de sorte qu’une dose plus faible suffit pour obtenir un effet identique.

📐 Formule - La clairance totale est la somme des clairances hépatique et rénale, ainsi que des autres clairances telles que les clairances pulmonaire et cutanée : $Cl_t = Cl_h + Cl_r + Cl_p + Cl_c + \cdots$.

📐 Formule - La clairance totale est liée à la constante d’élimination et au volume de distribution par la relation $Cl_t = k_e \cdot V_d$.

📐 Formule - La concentration sanguine décroît exponentiellement selon la relation $C_{sang} = C_0 e^{-k_e t}$.

📐 Formule - Le temps de demi-vie est donné par la relation $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e}$.

Compléments

• Les enzymes hépatiques citées se répartissent en :

  • Enzymes d’oxydation : P450 cytochrome oxydase, xanthine oxydase, peroxydase et dioxygénase
  • Enzymes de réduction : P450 cytochrome réductase, cétoréductase et glutathion peroxydase
  • Enzymes d’hydratation ou d’hydrolyse : époxyde hydrolase, estérases, déshydrogénases et dismutases
  • Enzymes de méthylation-déméthylation : méthyltransférases
  • Enzymes d’acétylation : N-acétyltransférases et acyltransférases

• La métabolisation extra-hépatique citée implique les cellules rénales, qui contiennent de la xanthine oxydase, et les érythrocytes, qui contiennent des estérases ubiquitaires.

• Une induction enzymatique croisée peut survenir lorsque deux toxiques empruntent les mêmes voies métaboliques : l’exposition répétée au toxique TB accélère sa métabolisation et peut aussi augmenter la vitesse de métabolisation du toxique TA, rendant TA davantage toléré.

• Une inhibition enzymatique croisée peut survenir lorsque deux toxiques empruntent les mêmes voies métaboliques : l’exposition répétée au toxique TB ralentit sa métabolisation et peut aussi ralentir celle du toxique TA, rendant TA moins bien toléré.

• La clairance hépatique correspond à la quantité de substance épurée par le foie par unité de temps ; une clairance hépatique de 120 mL·min⁻¹ signifie qu’à chaque minute, le foie élimine une quantité équivalente à celle contenue dans 120 mL de plasma.

• Le rein assure la majeure partie de l’excrétion des toxiques, sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.

💡 Astuce mémo

Induction accélère la métabolisation et augmente la tolérance ; inhibition la ralentit et la diminue.

📖 4. Relation dose-effet et toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• Dose létale médiane : La dose létale médiane (DL50) est la quantité administrée en une prise, exprimée en mg/kg de poids vif, qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire ; l’espèce, la voie d’administration et une observation de 14 jours sont précisées.
• Concentration létale médiane : La concentration létale médiane (CL50) est la concentration de toxique dans l’air inspiré qui entraîne la mort de 50 % d’un lot témoin d’animaux de laboratoire ; elle est exprimée en mg/m³ sur 2 h ou 4 h.
• Toxicité chronique : La toxicité chronique résulte de l’absorption de doses très faibles sur une période très longue, parfois la vie entière, et provoque des symptômes par accumulation du toxique ou sommation de petits effets.
• Toxicité subchronique : La toxicité subchronique résulte de l’absorption de doses variables pendant quelques jours à quelques semaines, au maximum 90 jours, avant l’apparition des premiers symptômes.
• Dose sans effet : La dose sans effet (DSE ou NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) est la dose administrée tout au long de la vie à un lot d’animaux de laboratoire sans provoquer de trouble physiologique ou comportemental.
• Dose maximale admise : La dose maximale admise (MTD) est la dose qui, lors d’un test de toxicité chronique chez l’animal, provoque une diminution d’au plus 10 % du poids corporel par rapport aux témoins, sans mortalité, signe clinique d’intoxication ni lésion organique.

★ À maîtriser

• L’échelle orale humaine de Gosselin, Smith et Hodge distingue :

  • Très peu toxique : plus de 15 g/kg ou plus de 250 g au total
  • Peu toxique : 5 à 15 g/kg ou 30 à 250 g au total
  • Toxicité modérée : 0,5 à 5 g/kg ou 5 à 30 g au total
  • Très toxique : 50 à 500 mg/kg ou 5 g au total
  • Extrêmement toxique : 5 à 50 mg/kg ou une goutte
  • Supertoxique : moins de 5 mg/kg ou moins d’une goutte

• La toxicité retardée peut provoquer des altérations pathologiques plusieurs jours ou davantage après une exposition unique, accidentelle ou volontaire.

📌 Les courbes dose-réponse non monotones décrivent des cas où, à certaines périodes du développement comme la période périnatale ou l’adolescence, de très faibles doses peuvent produire des effets plus importants que des doses plus élevées ; le bisphénol-A est cité comme exemple. - Le monde Sciences & Techno, 13 avril 2013

Compléments

• Paracelse (1493-1541) a formulé l’idée que tout est poison et rien n’est poison, car c’est la dose qui fait le poison.

💡 Astuce mémo

À dose croissante, l’effet augmente généralement ; certaines courbes non monotones font exception.

📖 5. Biotransformations des xénobiotiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Biotransformation : La biotransformation est la transformation enzymatique d’un substrat en produit transformé appelé métabolite, avec intervention possible d’un coenzyme ou d’un cofacteur.

★ À maîtriser

📌 Une biotransformation détoxifiante transforme le xénobiotique originel en métabolite moins toxique, tandis qu’une bioactivation ou toxiactivation produit un ou plusieurs métabolites plus toxiques.

• Les facteurs de variation comprennent :
  • L’âge
  • Le polymorphisme génétique
  • Les carences nutritionnelles
  • L’induction enzymatique
  • L’inhibition enzymatique

Compléments

• Les organes clés comprennent :
  • Le foie
  • Les reins
  • Les poumons

📌 La spécificité absolue d’une enzyme concerne une seule réaction, la spécificité de groupe concerne un groupe fonctionnel et la spécificité de liaison concerne une liaison particulière.

• Les enzymes de phase I citées comprennent :

  • Les peroxydases
  • Les cyclo-oxygénases
  • Les mono-oxygénases à cytochrome P450

• Les réactions de réduction de phase I sont peu nombreuses, relèvent principalement des bactéries de la flore intestinale et concernent surtout les composés halogénés et nitrés ; elles peuvent produire des composés instables.

• Les réactions d’hydrolyse de phase I sont très nombreuses ; les exemples cités comprennent l’hydrolyse des insecticides organophosphorés, de la procaïne et la dégradation de la phénacétine en phénétidine, laquelle est néphrotoxique et méthémoglobinisante.

• Les réactions de conjugaison indiquées comprennent :

  • La sulfoconjugaison
  • La glycuroconjugaison
  • La conjugaison du glutathion
  • La conjugaison aux acides aminés
  • L’acétylation

💡 Astuce mémo

Une biotransformation peut détoxifier ou, au contraire, bioactiver le xénobiotique.

📖 6. Cas du paracétamol

📝 Points essentiels

• À dose normale, le paracétamol est métabolisé par le cytochrome P450 et la glycuroconjugaison, puis excrété par voie rénale.

• À forte dose, le paracétamol mobilise le cytochrome P450 et la voie du glutathion avant l’excrétion rénale ; l’hépatocyte puise alors dans ses réserves de glutathion, et leur épuisement entraîne l’accumulation de métabolites très toxiques qui détruisent les cellules hépatiques.

💡 Astuce mémo

Épuisement du GSH → accumulation de métabolites toxiques → destruction des cellules hépatiques.

📖 7. Biotransformation du benzo(a)pyrène

📝 Points essentiels

• Le benzo(a)pyrène est transformé en 7,8-arène oxyde, puis en 7,8-dihydrodiol et en 7,8-diol-9,10-époxyde, qui se fixe de manière covalente sur les acides nucléiques, notamment l’ADN et l’ARN.

💡 Astuce mémo

Benzo(a)pyrène → arène oxyde → dihydrodiol → diol-époxyde → fixation à l’ADN et à l’ARN.

📖 8. Toxicité du soman

★ À maîtriser

• Le mode d’action principal du soman est le blocage des cholinestérases.

• Le soman est détoxifié par hydrolyse enzymatique ; il inhibe l’acétylcholinestérase par phosphonylation, puis le complexe soman-enzyme subit un vieillissement rapide par désalkylation, qui empêche sa réactivation par les oximes.

Compléments

• Le soman est un ester de l’acide phosphonofluorhydrique et de l’alcool pinacolique, appartenant aux organophosphorés et utilisé comme gaz de combat.

• Le soman entraîne des troubles comportementaux et neuromusculaires, notamment une faiblesse musculaire et un steppage.

💡 Astuce mémo

Blocage des cholinestérases : action principale ; fixation aux récepteurs centraux : action secondaire.

📖 9. Altérations de la coagulation

📝 Points essentiels

📌 La suppression totale ou partielle de la coagulation peut provoquer une hémorragie ou une microhémorragie, tandis que son activation peut entraîner un infarctus localisé ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

📖 10. Anticoagulants et troubles associés

📝 Points essentiels

• Les anticoagulants comprennent des substances médicamenteuses ou industrielles, notamment des antiagrégants plaquettaires, des dérivés pyrazolés utilisés comme AINS, l’acide acétylsalicylique et les antivitamines K (AVK).

📖 11. CIVD d’origine médicamenteuse

📝 Points essentiels

• De rares accidents hématologiques sous forme de CIVD ont été décrits avec les spécialités pharmaceutiques à base d’indalpine, à une fréquence de 1 cas sur 20 000.

• Les causes de CIVD mentionnées sont :

  • Le sepsis à bactéries Gram négatives.
  • Les venins de serpents d’Asie.
  • Les venins de serpents d’Océanie.