Fiche de révision : Cibles et mécanismes des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Organisation des récepteurs membranaires
2. Structure et signalisation des RCPG
3. Ligands et activité des RCPG
4. Récepteurs à activité enzymatique
5. Médicaments ciblant les RTK
6. Récepteurs ionotropes
7. Canaux ioniques et médicaments
8. Récepteurs nucléaires
9. Enzymes comme cibles pharmacologiques
10. Anticancéreux ciblant ADN et cytosquelette

📖 1. Organisation des récepteurs membranaires

📝 Points essentiels

• Les récepteurs membranaires sont des protéines produites par une traduction liée au réticulum endoplasmique, glycosylées dans l’appareil de Golgi, puis transportées par des vésicules jusqu’à la membrane plasmique où elles sont ancrées par des régions hydrophobes.

💡 Astuce mémo

Réticulum endoplasmique → Golgi → vésicules → membrane

📖 2. Structure et signalisation des RCPG

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur couplé aux protéines G : Possède sept domaines transmembranaires, une extrémité amino-terminale extracellulaire et une extrémité carboxy-terminale cytoplasmique.
• Protéine G hétérotrimérique : Petite GTPase composée des sous-unités alpha, bêta et gamma.

📝 Points essentiels

• Les RCPG représentent plus de 25 % des cibles de médicaments et les cibles de près de 40 % des spécialités pharmaceutiques commercialisées.

• Les trois classes de RCPG se distinguent par leur site de fixation :

  • classe A : partie externe de la bicouche lipidique
  • classe B : boucles extracellulaires interdomaines transmembranaires
  • classe C : région amino-terminale extracellulaire

• La fixation d’un agoniste au RCPG provoque le remplacement du GDP par du GTP sur Gα, puis la dissociation de Gα-GTP des sous-unités bêta et gamma et l’activation d’effecteurs intracellulaires.

📌 Gαs stimule l’adénylate cyclase et augmente l’AMPc, Gαi inhibe l’adénylate cyclase et diminue les voies médiées par l’AMPc, tandis que Gαq/11 active la phospholipase C et augmente le DAG, l’IP3 et le calcium intracellulaire.

💡 Astuce mémo

Gαs stimule, Gαi inhibe, Gαq mobilise le calcium

📖 3. Ligands et activité des RCPG

★ À maîtriser

📌 Un agoniste plein produit une activité intrinsèque maximale normalisée à 1, un agoniste partiel produit une activation inférieure, un antagoniste neutre maintient l’activité basale et un agoniste inverse diminue cette activité basale.

Compléments

• Les bêtabloquants sont des antagonistes compétitifs des RCPG de l’adrénaline exprimés notamment sur les cellules cardiaques ou pulmonaires.

💡 Astuce mémo

Agoniste active, antagoniste bloque, agoniste inverse réduit le basal

📖 4. Récepteurs à activité enzymatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur à activité tyrosine kinase : Récepteur dimérique dont les sous-unités se phosphorylent réciproquement sur leurs tyrosines après la fixation d’un ligand.

★ À maîtriser

• Les trois familles de récepteurs à activité enzymatique sont :
  • récepteurs à activité tyrosine kinase
  • récepteurs à activité sérine/thréonine kinase
  • récepteurs à activité guanylate cyclase

Compléments

• Une kinase transfère le groupe phosphate gamma de l’ATP sur le groupe hydroxyle de son substrat.

• La guanylate cyclase produit le GMPc à partir du GTP, et le GMPc agit comme second messager intracellulaire.

💡 Astuce mémo

Fixation → dimérisation → phosphorylation → signalisation génétique

📖 5. Médicaments ciblant les RTK

★ À maîtriser

• L’activation d’un RTK dimérique recrute des partenaires protéiques sur les régions phosphorylées et déclenche une signalisation intracellulaire aboutissant à l’expression de gènes spécifiques.

📌 Les anticorps monoclonaux ou fragments solubles piègent le ligand ou bloquent la dimérisation extracellulaire, tandis que les RTKi pénètrent dans la cellule et inhibent le domaine enzymatique intracellulaire.

Compléments

• Le trastuzumab est un anticorps antagoniste d’EGFR/HER2 qui bloque la progression des cancers du sein exprimant HER2.

• Le bevacizumab bloque le ligand VEGF et limite la vascularisation des cancers, tandis que le sorafénib inhibe compétitivement l’enzyme VEGFR.

💡 Astuce mémo

Blocage du ligand ou de la kinase → inhibition de la signalisation

📖 6. Récepteurs ionotropes

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur ionotrope : Assemblage multimérique de protéines transmembranaires formant un canal sélectif d’ions activé par un médiateur extracellulaire.

★ À maîtriser

📌 Les récepteurs GABA-A sont des canaux anioniques perméables au chlorure, tandis que les récepteurs glutamatergiques NMDA et AMPA sont des canaux cationiques excitateurs favorisant notamment l’entrée de sodium.

Compléments

• Les récepteurs GABA-A sont des récepteurs hétéropentamériques composés de deux sous-unités alpha, deux sous-unités bêta et une sous-unité gamma.

• Les benzodiazépines et les barbituriques sont des modulateurs allostériques positifs de GABA-A utilisés notamment comme antiépileptiques ou hypnotiques.

• Les curares atracurium, cisatracurium et mivacurium antagonisent les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine et diminuent le tonus musculaire lors de certaines opérations chirurgicales.

• Les antagonistes des récepteurs 5-HT3, comme l’ondansétron et le granisétron, préviennent les vomissements et nausées d’origine médicamenteuse.

💡 Astuce mémo

Glutamate dépolarise, GABA hyperpolarise

📖 7. Canaux ioniques et médicaments

★ À maîtriser

📌 Les canaux ROC dépendent d’un récepteur, tandis que les canaux VOC s’ouvrent ou se ferment après une modification du potentiel membranaire.

• Les canaux sodiques, potassiques et calciques sont sélectifs respectivement du sodium, du potassium et des ions calcium.

Compléments

• Le récepteur mu de la morphine est un RCPG couplé à Gαi et à un canal calcique adjacent, dont l’inhibition diminue l’AMPc et le calcium et contribue à l’analgésie.

• Les canaux calciques de type L participent à la contraction des muscles lisses vasculaires, tandis que les canaux sodiques participent au potentiel d’action neuronal.

💡 Astuce mémo

ROC dépend du récepteur, VOC dépend du voltage

📖 8. Récepteurs nucléaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur nucléaire : Facteur de transcription cytosolique ou nucléaire dont le ligand hydrophobe traverse la membrane plasmique, puis le complexe ligand-récepteur est transloqué dans le noyau.

★ À maîtriser

• Il existe 49 récepteurs nucléaires chez l’humain, et leurs ligands comprennent des hormones stéroïdes, des hormones thyroïdiennes et des vitamines liposolubles.

Compléments

• La spironolactone antagonise le récepteur des minéralocorticoïdes et est utilisée comme diurétique hyperkaliémiant dans l’hypertension artérielle.

• Le tamoxifène antagonise le récepteur aux œstrogènes et est utilisé dans les cancers du sein hormono-dépendants.

💡 Astuce mémo

Ligand hydrophobe → récepteur → noyau → transcription

📖 9. Enzymes comme cibles pharmacologiques

★ À maîtriser

📌 Les inhibiteurs compétitifs occupent le site du substrat, les inhibiteurs allostériques modifient la conformation de l’enzyme sans concurrencer directement le substrat, et les inhibiteurs irréversibles se lient de manière covalente au site catalytique.

• Les statines inhibent compétitivement la HMG-CoA réductase, enzyme de la synthèse hépatique du cholestérol, et sont utilisées dans les dyslipidémies.

• Les AINS inhibent la cyclooxygénase impliquée dans la synthèse des prostaglandines et du thromboxane, l’ibuprofène de manière compétitive et l’aspirine de manière irréversible.

Compléments

• Le captopril inhibe compétitivement l’enzyme de conversion de l’angiotensine et est utilisé dans l’hypertension artérielle.

💡 Astuce mémo

Inhibition compétitive au site actif, allostérique hors du site actif

📖 10. Anticancéreux ciblant ADN et cytosquelette

🔑 Notions clés & Définitions

• Chimiothérapie anticancéreuse : Stratégies générales qui perturbent la synthèse de l’ADN ou bloquent la séparation des chromosomes afin de provoquer la mort des cellules qui se multiplient.

📝 Points essentiels

📌 Les agents alkylants comme le cisplatine et le cyclophosphamide forment des liaisons covalentes dans l’ADN, tandis que la doxorubicine et la bléomycine s’intercalent dans l’ADN à forte dose.

• Les antimétabolites méthotrexate et 5-fluorouracil inhibent des enzymes de synthèse des bases puriques ou pyrimidiques et bloquent ainsi la réplication ou la transcription de l’ADN.

📌 Les alcaloïdes de la pervenche vinblastine et vincristine ainsi que les taxanes taxol et paclitaxel inhibent la mitose en perturbant la polymérisation-dépolymérisation de la tubuline des microtubules.

💡 Astuce mémo

ADN perturbé ou fuseau mitotique bloqué → mort cellulaire

📊 Tableaux de synthèse

Types de ligands et effets sur les RCPG

Principales cibles pharmacologiques