Fiche de révision : Conception et développement du médicament

📋 Plan du Cours

1. Enjeux et étapes du développement
2. Identification d’une cible pertinente
3. Origines et découverte des molécules
4. Stratégies modernes de découverte
5. Criblage et choix du candidat
6. Dossier pharmacologique préclinique
7. Évaluation de la toxicité

📖 1. Enjeux et étapes du développement

★ À maîtriser

• Le développement d’un médicament est un processus long de 10 à 20 ans, coûteux et encadré administrativement, juridiquement et éthiquement.

• En moyenne, il faut cribler environ 10 000 molécules pour parvenir à un médicament.

• La conception d’un médicament repose sur trois étapes principales:

  • Identifier une cible pertinente
  • Identifier des molécules actives sur cette cible
  • Sélectionner une molécule compatible avec un développement ultérieur

Compléments

📌 Le développement pharmaceutique doit concilier le progrès thérapeutique et la rentabilité économique.

💡 Astuce mémo

Cible → molécule active → candidat → essais → commercialisation

📖 2. Identification d’une cible pertinente

🔑 Notions clés & Définitions

• Cible médicamenteuse : Structure biologique sur laquelle un médicament agit pour produire l’effet recherché.

★ À maîtriser

• Les principales cibles médicamenteuses illustrées sont:
  • Le récepteur membranaire GABA-A ciblé par le bromazépam
  • L’enzyme de conversion de l’angiotensine ciblée par les IEC
  • Les canaux calciques ciblés par les inhibiteurs calciques

Compléments

• Avant de développer un médicament, il faut évaluer les traitements déjà disponibles, la place d’un nouveau médicament, les moyens techniques nécessaires et le niveau de compétences requis.

💡 Astuce mémo

Récepteur, enzyme ou canal : trois sites d’action distincts

📖 3. Origines et découverte des molécules

★ À maîtriser

• Les molécules médicamenteuses peuvent être d’origine:
  • Chimique
  • Animale
  • Végétale
  • Minérale
  • Sanguine
  • Biotechnologique

• La digoxine, extraite de la digitale, inhibe la pompe Na+/K+ ATPase et augmente le débit cardiaque, ce qui explique son utilisation dans l’insuffisance cardiaque.

• En 1928, Alexander Fleming découvre la pénicilline après la contamination de colonies de staphylocoques par le champignon Penicillium notatum, dont la présence empêche la croissance bactérienne.

Compléments

• La pénicilline inhibe les transpeptidases bactériennes et empêche ainsi la formation de la paroi bactérienne ; l’amoxicilline en est un dérivé utilisé aujourd’hui.

• En 1888, la nitration du glycérol donne la nitroglycérine, d’abord utilisée industriellement pour la dynamite puis exploitée comme vasodilatateur et comme dérivé nitré dans l’angine de poitrine.

💡 Astuce mémo

Observation d’un effet → identification du principe actif → médicament

📖 4. Stratégies modernes de découverte

★ À maîtriser

• Le criblage de chimiothèques permet de rechercher des molécules capables d’interagir avec un système physiologique ou une cible moléculaire connue.

• Le captopril inhibe l’enzyme de conversion de l’angiotensine, bloque la transformation de l’angiotensine 1 en angiotensine 2 et diminue ainsi la pression artérielle.

• 🔄 La recherche à partir d’une molécule existante suit trois étapes:

  1. Étudier les nouveaux brevets concurrents
  2. Synthétiser des analogues non couverts par les brevets
  3. Sélectionner un analogue selon les premiers tests

• Le sildénafil, initialement développé comme antihypertenseur et cardiotonique, a été commercialisé en 1999 après la découverte de son effet sur la fonction érectile ; il est aussi utilisé sous le nom de Revatio dans l’hypertension artérielle pulmonaire.

• Les biotechnologies permettent de produire:

  • Des anticorps monoclonaux et dérivés
  • Des protéines recombinantes
  • Des thérapies cellulaires
  • Des ARN thérapeutiques
  • Des thérapies géniques

Compléments

• La modélisation moléculaire permet de:

  • Optimiser la structure des molécules actives
  • Adapter la géométrie tridimensionnelle au récepteur
  • Augmenter la sélectivité

• En 2020, la répartition considérée est de 50 % de thérapies chimiques et 50 % de biothérapies.

• Les anticorps anti-cytokines empêchent une cytokine pro-inflammatoire de se fixer à son récepteur et sont utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.

💡 Astuce mémo

La cible est une serrure, le candidat-médicament une clé adaptée

📖 5. Criblage et choix du candidat

📝 Points essentiels

• 🔄 La sélection du candidat-médicament comprend:

  1. Le screening primaire
  2. Le screening secondaire
  3. La sélection du candidat-médicament

• Le screening primaire identifie les têtes de série, permet leur optimisation chimique et élimine les substances peu actives ou non sélectives.

• Le screening secondaire utilise des modèles:

  • Physiopathologiques
  • Génétiques, comme les rats spontanément hypertendus
  • Induits, comme les souris sensibilisées à un antigène

• Le candidat-médicament doit présenter:

  • Une bonne efficacité
  • Une pharmacocinétique optimisée
  • Une bonne sélectivité
  • Une absence de toxicité

💡 Astuce mémo

Primaire → secondaire → candidat-médicament

📖 6. Dossier pharmacologique préclinique

★ À maîtriser

• Le développement préclinique suit les recommandations ICH et comprend un dossier pharmacologique d’efficacité ainsi qu’un dossier toxicologique d’innocuité et de sécurité.

• Le dossier pharmacologique permet de:

  • Établir les relations effet-dose et effet-temps
  • Déterminer la CE50 ou la DE50
  • Étudier le mécanisme d’action
  • Rechercher les interactions

• L’étude pharmacocinétique préclinique décrit le devenir de la molécule dans l’organisme selon le système ADME et l’étude de pharmacologie de sécurité recherche ses effets sur les grandes fonctions de l’organisme aux doses thérapeutiques envisagées.

Compléments

• Les fonctions vitales prioritaires sont:
  • Le système nerveux central
  • Le système cardiovasculaire
  • La fonction respiratoire

💡 Astuce mémo

Efficacité : effet-dose ; sécurité : fonctions vitales et effets indésirables

📖 7. Évaluation de la toxicité

🔑 Notions clés & Définitions

• Toxicité aiguë : Étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques apparaissant après une administration unique du candidat-médicament.
• Toxicité chronique : Étude des phénomènes toxiques apparaissant au cours d’administrations répétées sur plusieurs semaines ou plusieurs mois, notamment les effets cumulatifs ou retardés.
• Génotoxicité : Modification brusque et permanente des caractères héréditaires due à une modification du nombre ou de la qualité des gènes.

★ À maîtriser

• La NOAEL est la dose la plus forte pour laquelle aucun effet toxique observable n’est observé, tandis que la LOAEL est la plus faible dose provoquant le premier effet indésirable.

• 🔄 Les études de reprotoxicité évaluent successivement:

  1. La fertilité et l’embryogenèse
  2. L’embryo-foeto-toxicité et la tératogenèse
  3. La péri- et post-natalité

• Les études de carcinogénicité recherchent l’apparition de tumeurs chez des animaux traités pendant 24 à 30 mois, avec trois doses et la voie d’administration prévue chez l’être humain.

• Les études d’immunotoxicité recherchent un effet immunosuppresseur ou une stimulation des processus immunitaires, notamment pour les médicaments modifiant l’immunité ou détruisant des cellules immunitaires.

Compléments

• Les tests de génotoxicité comprennent:
  • Le test de mutation génique chez Salmonella typhimurium
  • Le test d’aberration chromosomique in vivo chez le rongeur
  • Le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères

💡 Astuce mémo

Aiguë → chronique → reproduction → génotoxicité → cancer → immunité

📊 Tableaux de synthèse

Étapes du criblage et de la sélection

Principales études de toxicité