Fiche de révision : Déterminants génétiques et cancer

📋 Plan du Cours

1. Génome humain et définition du cancer
2. Tumeurs bénignes et malignes
3. Fréquence et mortalité des cancers
4. Propriétés et évolution clonale
5. Types de mutations cancérigènes
6. Dérèglement du cycle cellulaire
7. Prédisposition génétique et cancer familial
8. Risque relatif et gènes BRCA
9. Consultation et surveillance oncogénétique

📖 1. Génome humain et définition du cancer

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer : Une tumeur maligne formant une masse tissulaire anormale à croissance expansive et désordonnée, évoluant indépendamment de l’intérêt de l’organisme et persistant après l’arrêt des stimuli initiaux.
• Néoplasie : Une nouvelle croissance formant un tissu nouveau qui peut être bénin ou malin.

📝 Points essentiels

• Le génome humain comprend 23 paires de chromosomes, environ 3 × 10^9 paires de bases et 20 000 gènes, pour une longueur totale d’environ 1,8 mètre.

📖 2. Tumeurs bénignes et malignes

📝 Points essentiels

★ À maîtriser

📌 Une tumeur bénigne croît lentement, ressemble au tissu normal, reste locorégionale et ne donne pas de métastases, tandis qu’une tumeur maligne croît rapidement, est très différente du tissu normal, peut être locorégionale ou générale et donne des métastases.

Compléments

• Les adénomes, fibromes et chondromes sont des exemples de tumeurs bénignes, tandis que les adénocarcinomes, carcinomes et sarcomes sont des exemples de tumeurs malignes.

💡 Astuce mémo

Bénigne reste locale, maligne métastase

📖 3. Fréquence et mortalité des cancers

📝 Points essentiels

★ À maîtriser

• En 2018, 382 000 nouveaux cas de cancer ont été recensés, dont 54 % chez les hommes et 46 % chez les femmes.

• En 2018, chez les hommes, les cancers les plus fréquents étaient ceux de la prostate, du poumon et du côlon-rectum, tandis que chez les femmes il s’agissait des cancers du sein, du côlon-rectum et du poumon.

• En 2018, les cancers ont causé 157 400 décès, dont 57 % chez les hommes et 43 % chez les femmes.

• Environ 40 % des nouveaux cas de cancer sont évitables car ils sont liés au mode de vie.

Compléments

• La mortalité par cancer diminue depuis les années 1980 chez les hommes et les femmes, avec une baisse particulièrement importante chez les hommes.

• Fin 2025, le cancer du poumon est devenu le cancer le plus meurtrier chez les femmes.

📖 4. Propriétés et évolution clonale

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie clonale : Le cancer est une maladie clonale résultant d’un processus cumulatif, progressif et continu d’expansion cellulaire par divisions successives.

📝 Points essentiels

• Une cellule cancéreuse peut se diviser indépendamment des facteurs de croissance, résister aux signaux inhibiteurs de prolifération et à l’apoptose, déclencher l’angiogenèse, se diviser indéfiniment grâce à l’absence de raccourcissement des télomères, puis migrer et envahir des sites distants.

🔄 Processus — Une première mutation confère à une cellule un avantage sélectif de prolifération ou de survie, puis des mutations supplémentaires apparaissent dans des cellules du clone et créent progressivement des clones plus avantageux, dont un clone dominant.

💡 Astuce mémo

Mutation → avantage → clone dominant

📖 5. Types de mutations cancérigènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Amplification génique : L’amplification génique est l’augmentation du nombre de copies d’un gène, correspondant à une variation du nombre de copies, comme pour c-MET dans les tumeurs gastriques.

📝 Points essentiels

★ À maîtriser

📌 Les mutations ponctuelles comprennent les petites insertions ou délétions et les substitutions, tandis que les anomalies chromosomiques touchent le nombre, la structure ou le nombre de copies d’un gène.

• La translocation formant le chromosome de Philadelphie produit le gène de fusion BCR-ABL, associé à la leucémie myéloïde chronique.

Compléments

• Une mutation d’EGFR constitue un exemple de mutation ponctuelle associée au cancer du poumon.

• La perte du chromosome 10 est un exemple d’anomalie chromosomique de nombre associée au glioblastome.

📖 6. Dérèglement du cycle cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Gatekeepers : Des gènes qui régulent la prolifération et le cycle cellulaire, notamment les proto-oncogènes activateurs et les gènes suppresseurs de tumeurs inhibiteurs.
• Caretakers : Des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, notamment dans les systèmes BER, NER, HEJ, NHEJ et MMR, avec des exemples comme MMR, BRCA et XP.

📝 Points essentiels

🔄 Processus — Des agents physiques comme les UV et les radiations, des agents chimiques comme les solvants industriels et les hydrocarbures, ou des erreurs de réplication peuvent provoquer des mutations de l’ADN.

🔄 Processus — Après une mutation de l’ADN, un checkpoint peut conduire à la réparation, à la suppression de la cellule par apoptose ou, en l’absence de conséquence ou d’élimination, à l’apparition d’une cellule cancéreuse.

📌 Les mutations d’oncogènes correspondent généralement à un gain de fonction dominant, tandis que les mutations des gènes suppresseurs de tumeurs correspondent à une perte de fonction récessive nécessitant souvent deux événements mutationnels somatiques successifs selon Knudson.

💡 Astuce mémo

Gatekeepers freinent ou accélèrent, caretakers réparent

📖 7. Prédisposition génétique et cancer familial

📝 Points essentiels

📌 Une mutation somatique est acquise et limitée à certaines cellules, notamment les cellules tumorales, tandis qu’une mutation constitutionnelle ou germinale est présente dans toutes les cellules de l’individu.

• Environ 5 % des cancers sont dus à une prédisposition génétique familiale, et seulement 5 à 10 % des cancers du sein sont issus d’une forme familiale.

• Les éléments généraux évocateurs d’une prédisposition familiale sont la bilatéralité, l’atteinte d’un apparenté du premier degré, l’association syndromique de plusieurs cancers, le cancer masculin et un âge jeune de survenue.

📌 La détection d’un risque génétique de cancer permet d’adapter le diagnostic, le traitement et la surveillance du patient, ainsi que de proposer un dépistage et un conseil génétique aux apparentés majeurs.

💡 Astuce mémo

Somatique = tumeur, germinale = organisme entier

📖 8. Risque relatif et gènes BRCA

🔑 Notions clés & Définitions

• Risque relatif : Compare le risque d’une maladie chez des personnes exposées à un facteur à celui de personnes qui ne le présentent pas ; un RR de 2 signifie que le risque est deux fois plus élevé.

📝 Points essentiels

★ À maîtriser

• Chez une femme ayant un cancer du sein et un apparenté du premier degré atteint d’un cancer du sein, le risque relatif de cancer du sein est compris entre 1,5 et 3.

• Le gène BRCA1 a été découvert en 1994 dans la région chromosomique 17q21 et BRCA2 en 1994 dans la région 13q12, après la découverte en 1990 de gènes de prédisposition au cancer du sein en 17q21.

• À 70 ans, la pénétrance de la mutation BRCA1 est d’environ 60 % pour le cancer du sein et celle de BRCA2 d’environ 45 % ; chez l’homme porteur de BRCA2, le risque de cancer du sein est de 5 à 10 % et les risques de cancer de la prostate et du pancréas augmentent également.

Compléments

• Le risque relatif familial augmente lorsque l’apparentée a été atteinte après la ménopause, avant 45 ans, de façon bilatérale, ou avant 45 ans et de façon bilatérale, avec des valeurs indiquées respectivement de 1,5, 3, 5 et 9.

📖 9. Consultation et surveillance oncogénétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Mastectomie prophylactique : La mastectomie bilatérale prophylactique est l’ablation préventive des deux seins avant l’apparition d’un cancer et constitue la mesure de prévention la plus efficace, à discuter avec la patiente, le chirurgien et l’oncogénéticien.

📝 Points essentiels

★ À maîtriser

📌 Une consultation d’oncogénétique est proposée lorsque la probabilité de détecter une mutation dépasse 10 % selon les critères d’Eisinger et d’ONCOSM, notamment en présence d’un cancer du sein ou de l’ovaire, d’un cancer du sein masculin, précoce, triple négatif ou associé à un cancer du pancréas.

📌 La détection d’une mutation BRCA conduit à une prise en charge adaptée et à la recherche de la mutation chez les apparentés majeurs de la famille.

• Chez une porteuse de mutation BRCA, le risque de développer un second cancer du sein est de 2 à 3 % par an, soit environ 30 % à 10 ans.

📌 En cas de prédisposition BRCA, la surveillance des seins est commencée plus tôt et renforcée par une mammographie, une IRM annuelle avec gadolinium et, si les seins sont denses, une échographie ; la surveillance ovarienne repose notamment sur un examen clinique et une échographie endovaginale annuelle à partir de 35 ans.

• Un résultat BRCA non muté signifie que les exons de BRCA ne contiennent pas les mutations connues, mais des mutations introniques, des variants exoniques de conséquence inconnue ou des mutations d’autres gènes restent possibles, de sorte que l’histoire familiale demeure utile.

Compléments

📌 L’oncogénéticien doit proposer une consultation psychologique, respecter un délai de réflexion et le choix de la patiente, qui peut accepter ou refuser légitimement la mastectomie.

📊 Tableaux de synthèse

Tumeurs bénignes et malignes

Gènes de la cancérogenèse

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Une néoplasie n’est pas nécessairement maligne.
2. La localisation locorégionale n’est pas suffisante pour distinguer une tumeur bénigne d’une tumeur maligne.
3. La résistance à l’apoptose et la division indépendante des facteurs de croissance sont deux propriétés distinctes.
4. Une translocation est une anomalie de structure, et non une anomalie de nombre.
5. Une mutation ne conduit pas systématiquement à une cellule cancéreuse.
6. Familial ne signifie pas nécessairement héréditaire, car une famille partage aussi des expositions environnementales.
7. Un RR de 2 indique une comparaison relative, pas une probabilité absolue de 2 %.