Que désigne le Drug Discovery pour une maladie donnée ?
L’identification d’un principe actif d’intérêt thérapeutique ou diagnostique.
À quel stade du cycle de vie du médicament se situe le Drug Discovery ?
Au premier stade.
Quelle proportion des molécules synthétisées devient un médicament commercialisé en cas de succès ?
Environ une sur 10 000.
Au bout de combien de temps une molécule est-elle enregistrée puis commercialisée ?
Au bout d’une quinzaine d’années.
Que réalise le Hit Discovery dans le Drug Discovery ?
Il identifie une molécule de départ.
Qu’est-ce qu’une cible biologique thérapeutique ?
Le plus souvent, une protéine cellulaire humaine ou microbienne dont l’interaction avec un composé chimique peut procurer un bénéfice thérapeutique.
Que peut faire un principe actif face à une cible défaillante ?
Restaurer son fonctionnement ou l’empêcher afin d’éviter l’emballement d’un système ou de détruire le microorganisme concerné.
Que se passe-t-il généralement entre les formes liée et non liée d’un ligand et de sa cible ?
Un équilibre existe le plus souvent entre ces deux formes.
Quel bénéfice thérapeutique attend-on des ligands MTDL dirigés vers plusieurs cibles ?
Un bénéfice thérapeutique lié à leur action sur plusieurs cibles.
Que désignent les tests in vitro, in silico et in vivo ?
Les tests in vitro étudient des cibles isolées, des cellules ou des tissus, les tests in silico évaluent virtuellement des molécules et les tests in vivo sont réalisés chez l’animal.
Qu’est-ce qu’un hit en chimie médicinale ?
Un composé chimique dont les propriétés vis-à-vis d’une cible biologique en font un point de départ pour le Hit-to-Lead Chemistry.
Comment la fouille de chimiothèques peut-elle identifier des hits ?
Par évaluation biologique in vitro, analogie structurale, approche pharmacophorique ou docking.
Quel est l’objectif pharmacodynamique du Hit-to-Lead Chemistry ?
Optimiser l’activité pharmacodynamique du hit pour obtenir un lead.
Quels aspects pharmacocinétiques le Hit-to-Lead Chemistry cherche-t-il notamment à améliorer ?
La biodisponibilité et le métabolisme.
Que synthétise-t-on après avoir défini les interactions optimales du hit avec sa cible ?
Des analogues maintenant les interactions clés et améliorant l’activité pharmacodynamique.
Quelle est l’énergie habituelle des interactions ligand-cible ?
Elle est le plus souvent faible, sauf pour certaines interactions covalentes, plus énergétiques et souvent irréversibles.
Quelle énergie caractérise les interactions électrostatiques entre charges opposées ?
Environ 20–40 kJ mol⁻¹.
Quand la désolvatation de régions polaires solvatées rend-elle la liaison favorable ?
Lorsque le gain énergétique de liaison dépasse la pénalité de désolvatation.
Quelles stratégies de pharmacomodulation des ligands sont utilisées ?
La variation des substituants, les extensions ou contractions structurales, les modifications aromatiques, l’isostérie, la simplification et la rigidification.
Quel est l’effet pharmacologique du salbutamol ?
C’est un agoniste sélectif des récepteurs β-adrénergiques à effet bronchodilatateur.
Quels effets pharmacologiques caractérisent l’adrénaline ?
C’est un agoniste α et β, vasoconstricteur et bronchodilatateur.
Que permet d’explorer une extension de structure pour établir de nouvelles interactions ?
Le site de liaison.
Quel paramètre d’une chaîne reliant deux groupes liants peut être modifié pour optimiser leurs interactions avec la cible ?
Sa longueur.
Quels objectifs peut viser la modification de la nature d’un noyau aromatique ?
La brevetabilité, l’optimisation des interactions ligand-cible ou la modification du comportement pharmacocinétique.
Quelle propriété de valence partagent deux atomes isostères ?
Ils ont la même valence.
Que permet de contrôler le remplacement d’un atome par son isostère ?
Les propriétés stériques et électroniques.
Que peut modifier le remplacement d’un atome par son isostère ?
Les interactions ou la stabilité.
Un motif bioisostère doit-il nécessairement avoir la même valence que le motif remplacé ?
Non, il n’a pas nécessairement la même valence.
Quel est l’objectif du remplacement par un motif bioisostère ?
Conserver l’activité tout en améliorant la sélectivité ou en réduisant les effets indésirables.
Que conserve la simplification structurale d’une molécule ?
Les éléments imposés par le pharmacophore actif sur la cible.
Que retire la simplification structurale d’une molécule ?
Les éléments non imposés par le pharmacophore actif sur la cible.
Que peut provoquer la sur-simplification d’une molécule sur son activité ?
Une perte d’activité.
Quel effet la sur-simplification peut-elle avoir sur les conformations et la sélectivité ?
Elle peut augmenter le nombre de conformations et réduire la sélectivité.
Combien de temps dure environ le Drug Discovery ?
Environ cinq ans.
Quels essais suivent le Drug Discovery ?
Les essais précliniques chez l’animal, puis les essais cliniques chez l’Homme sain et malade.
Quand le Drug Discovery peut-il se poursuivre en parallèle des essais ?
Selon les résultats des essais précliniques et cliniques.
Quels types de molécules comprennent les cibles biologiques ?
Les enzymes, les récepteurs, les canaux membranaires et les acides nucléiques.
Combien de cibles humaines étaient atteintes par des médicaments en 2017 ?
695 cibles, soit 3,5 % des 20 000 cibles estimées.
Combien de composés chimiques sont utilisés comme principes actifs thérapeutiques ?
Environ 1 600 composés chimiques.
Que mesure l’affinité d’un principe actif pour sa cible ?
La force de leur liaison.
Quelles sont deux propriétés pratiques des tests in vitro ?
Ils peuvent être robotisés et réalisés à grande échelle.
Quel changement permet de calculer la CI50 dans un test d’inhibition enzymatique ?
Le changement de coloration provoqué par l’inhibition de la réaction enzymatique.
Comment le déplacement de radioligands renseigne-t-il sur un ligand et un récepteur ?
Il permet de calculer le Ki.
Quelles activités les tests in cellulo peuvent-ils mesurer ?
Les activités cytotoxique, antivirale, antibactérienne, antiparasitaire et antifongique.
Comment le HTS augmente-t-il le nombre de molécules évaluées ?
En miniaturisant et en robotisant les tests in vitro.
Que révèle la disparition d’un signal RMN lors d’une interaction avec une protéine ?
La disparition du signal de la molécule liée révèle son interaction avec la protéine.
De quelles origines les produits naturels peuvent-ils fournir des hits ?
Des règnes animal, végétal et microbien.
Quel peptide extrait d’un venin a servi à concevoir les IEC antihypertenseurs ?
Le téprotide, extrait du venin d’une vipère brésilienne.
Quels ligands naturels ont servi de modèles à des médicaments ?
L’adrénaline, la noradrénaline, la sérotonine et l’histamine.
Que vise l’approche « me better » par rapport à « me too » ?
Améliorer l’activité d’un principe actif connu.
Que permet le repositionnement d’un principe actif ?
Le réutiliser tel quel dans une autre indication.
Que contient la chimiothèque du CERMN ?
Plus de 20 000 produits.
Comment les relations structure-activité peuvent-elles être étudiées par cristallisation ?
Par cocristallisation du principe actif avec sa cible.
Que mesure-t-on après le remplacement de motifs du principe actif ?
L’incidence sur l’activité in vitro.
Quels effets vise l’optimisation des interactions ligand-cible sur l’activité biologique ?
Augmenter l’activité biologique et la sélectivité.
Quelles conséquences thérapeutiques vise l’optimisation des interactions ligand-cible ?
Réduire les doses administrées et les effets indésirables.
Quel groupement est le donneur dans une liaison hydrogène ?
Le groupement portant l’hydrogène électrodéficitaire, habituellement lié à N ou O.
Quel angle optimise l’orientation d’une liaison hydrogène X–H–Y ?
Un angle de 180°.
Comment se forment les interactions de van der Waals entre régions hydrophobes ?
Elles résultent de dipôles temporaires entre régions hydrophobes proches.
Comment les dipôles du ligand et de la cible s’orientent-ils lors d’interactions dipôle-dipôle ?
Ils s’alignent de façon favorable ou défavorable selon le positionnement des groupements liants.
Quelle interaction est plus forte qu’une interaction dipôle-dipôle ?
L’interaction ion-dipôle.
Quel effet peut produire la variation des substituants alkyles dans un site de liaison ?
Elle peut optimiser les interactions hydrophobes et apporter de la sélectivité.
Quand la synthèse d’un remplacement de groupement alkyle est-elle plus facile ?
Lorsque le groupement alkyle est porté par un hétéroatome.
Dans une famille de benzopyranes, quelle position du sulfonamide favorise l’activité antiarythmique ?
La position 7.
Dans l’exemple présenté, quelle position du NO₂ rend le NH₂ meilleur donneur de liaison hydrogène ?
La position para.
Quelle région une extension de structure explore-t-elle dans l’exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ?
Une poche hydrophobe du site de liaison.
Quel agoniste des récepteurs opioïdes est présenté comme plus puissant que la morphine ?
La phénéthylmorphine.
Quel effet peut avoir l’extension d’un noyau aromatique sur le chevauchement du ligand ?
Elle peut améliorer son chevauchement avec une région hydrophobe de la cible.
Dans l’exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, que modifie la variation de la taille du cycle ?
Le positionnement des interactions.
Dans l’exemple des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, que provoque un carboxylate hors de portée ?
La liaison repose sur deux interactions au lieu de trois.
Quel effet le remplacement d’un imidazole par un triazole produit-il sur la sensibilité aux attaques nucléophiles ?
Il rend le composé moins sensible aux attaques nucléophiles.
Quel effet le remplacement d’un imidazole par un triazole produit-il sur la résistance au métabolisme hépatique ?
Il rend le composé plus résistant au métabolisme hépatique.
Comment la névirapine est-elle classée parmi les antiviraux ?
C’est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH.
Quel remplacement conserve l’activité bêtabloquante du propranolol ?
Le remplacement de l’oxygène par NHCH2.
Que suggère l’effet du remplacement de l’oxygène dans le propranolol ?
L’oxygène participe à une liaison hydrogène.
Quel motif remplace le groupe amide dans l’exemple du sultopride ?
Un cycle pyrrole.
Que peut produire la simplification d’un hit naturel complexe ?
Des analogues plus proches de la cible.
Quel effet la simplification d’un hit naturel complexe peut-elle avoir sur l’activité ?
Elle peut l’augmenter.
Quel effet la simplification d’un hit naturel complexe peut-elle avoir sur la sélectivité ?
Elle peut l’augmenter.
Quel effet la simplification d’un hit naturel complexe peut-elle avoir sur la toxicité et le coût de production ?
Elle peut réduire la toxicité et le coût de production.
Sur quelle membrane le CAM Assay déclenche-t-il l’angiogenèse ?
Sur la membrane chorioallantoïque d’un embryon de poulet.
Teste tes connaissances avec un QCM de 11 questions sur Drug Design et découverte.
1. Une équipe a identifié une molécule de départ, puis en améliore les propriétés biologiques avant de rendre le composé final apte à être utilisé comme médicament. Dans quel ordre les phases du Drug Discovery se succèdent-elles ?
2. Après une quinzaine d’années de développement, quel ordre de grandeur décrit le rapport entre les molécules synthétisées et celles finalement enregistrées puis commercialisées comme médicaments en cas de succès ?
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