Qu’est-ce qu’une prodrogue, ou promédicament ?
Une substance inactive ou moins active, dotée de meilleures propriétés pharmacocinétiques et métabolisée en forme active.
Quel est un objectif du développement des prodrogues concernant les barrières biologiques ?
Améliorer leur passage, notamment à travers la BHE.
Comment un bioprécurseur produit-il sa substance active ?
Par modification métabolique de sa propre structure.
Quelles fonctions un transporteur doit-il assurer pour le principe actif ?
Le protéger jusqu’à son site d’action, permettre sa libération et son ciblage, et diminuer sa toxicité.
Quelles propriétés biologiques un transporteur doit-il présenter ?
Il doit être biodégradable et inerte.
Quelles propriétés pratiques un transporteur doit-il présenter ?
Il doit être simple et peu coûteux à préparer.
Quelle réaction est la plus couramment utilisée pour cliver les prodrogues à transporteur ?
L’hydrolyse.
Sous quelle forme l’énalaprilate est-il utilisé ?
Sous forme injectable uniquement.
Quelle est la forme prodrogue de l’énalaprilate ?
L’énalapril, sous forme d’ester éthylique.
Pourquoi les esters favorisent-ils le passage des membranes plasmiques lipophiles ?
Ils sont moins polaires que les acides carboxyliques.
De combien les bases de Mannich diminuent-elles le pKa, notamment lorsque ?
De trois unités.
Quel effet les bases de Schiff ont-elles sur la lipophilie ?
Elles l’augmentent.
Quel groupement accélère une hydrolyse basique ?
Un groupement électroattracteur.
Quel groupement accélère une hydrolyse acide ?
Un groupement électrodonneur.
Quelles enzymes activent généralement les prodrogues phosphorylées ?
Les phosphatases du foie et des intestins.
Quelle hydrosolubilité présente le fosfluconazole ?
Plus de 300 mg·mL⁻¹.
Quelle propriété les composés doivent-ils posséder pour une distribution parentérale ?
Ils doivent être hydrosolubles.
Quelle forme peut être développée pour administrer des composés par voie intraveineuse ?
Des doubles sels de phosphates.
Comment la fonctionnalisation par des acides aminés favorise-t-elle le passage membranaire ?
Elle exploite les transporteurs d’acides aminés.
À quel niveau la fonctionnalisation par des acides aminés peut-elle favoriser le passage membranaire ?
Au niveau de l’épithélium intestinal.
Quelle est la disponibilité orale de l’ampicilline bipartite ?
40 %.
En combien de temps les prodrogues tripartites de l’ampicilline libèrent-elles le médicament ?
En moins de 15 minutes.
Quelles caractéristiques doit réunir l’anticorps utilisé dans un ADC ?
Il doit être humanisé, sélectif d’un antigène surexprimé dans les cellules tumorales, internalisé par endocytose et lié au principe actif par une liaison suffisamment stable.
Quels composants associe le Mylotarg® ?
Le gemtuzumab et la calicheamycine, un agent anticancéreux d’origine bactérienne.
Comment le complexe ADC est-il internalisé après sa fixation à la cible ?
Par endocytose.
Que provoque la calicheamycine après sa fixation au petit sillon de l’ADN ?
Des cassures de l’ADN.
Comment l’ADEPT active-t-elle une prodrogue près des cellules cancéreuses visées ?
Un anticorps-enzyme se fixe aux cellules cibles, puis active une prodrogue administrée ultérieurement.
Comment la GDEPT introduit-elle l’enzyme activant une prodrogue dans une cellule ?
Un vecteur viral inactivé y introduit le gène codant cette enzyme.
Qu’est-ce qu’un médicament mou ?
Une espèce biologiquement active métabolisée afin de favoriser son élimination.
Que deviennent les esters carboxyliques des corticostéroïdes après leur passage dans l’épiderme ?
Ils deviennent des espèces inactives.
Où un médicament cible exprime-t-il son activité biologique ?
Dans certains organes ou certaines cellules seulement.
Quelle part des médicaments commercialisés représente les prodrogues ?
5 %.
Quelle part des NCE représentent les promédicaments mis sur le marché depuis dix ans ?
12 %.
Quels groupements fonctionnels peuvent être utilisés pour cliver les prodrogues ?
Les alcools, les acides carboxyliques et leurs dérivés, les amines, les sulfonamides et les groupements carbonylés.
Quel est l’objectif du masquage de groupements fonctionnels dans une substance active ?
Modifier ses paramètres physicochimiques.
Quand les esters peuvent-ils être clivés par des estérases ?
Après leur arrivée dans la circulation sanguine.
Comment varie l’efficacité d’hydrolyse des esters ?
Elle varie selon l’ester.
Quel pourcentage de prodrogues commercialisées est activé par hydrolyse enzymatique ?
49 %.
Qui a publié en 2003 l’étude sur les prodrogues esters et l’absorption orale ?
Beaumont, K., Webster, R., Gardner, I. & Dack, K., *Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist*, 2003.
Quelle biodisponibilité du candoxatrilate DA Smith rapporte-t-il chez la souris ?
88 %.
Pourquoi les amides sont-ils rarement utilisés comme prodrogues pour améliorer la lipophilie ?
Ils sont trop stables.
Que peuvent permettre certaines prodrogues d’amines au niveau de la barrière hémato-encéphalique et du GABA ?
Elles peuvent permettre le passage de la barrière et la libération de GABA.
Comment ralentir une hydrolyse par la structure d’un ester ?
En formant un ester stériquement encombré ou à longue chaîne carbonée.
À quel pH la solubilité des succinates est-elle limitée ?
Au pH auquel l’ester est stable.
Quel effet la phosphorylation de l’amprénavir a-t-elle après clivage ?
Elle prolonge sa libération.
Quel effet les phosphates peuvent-ils avoir sur l’hydrosolubilité des amines ?
Ils peuvent améliorer l’hydrosolubilité des amines peu solubles.
Pourquoi l’activation par les phosphatases peut-elle cibler les tumeurs ?
Les phosphatases sont plus présentes dans les cellules tumorales.
Qui a publié « Etoposide phosphate, the water soluble prodrug of etoposide » en 1996 ?
Witterland, A H I.
Quels produits la fonctionnalisation des carbonyles peut-elle former ?
Des imines, des oximes ou des acétals.
Pour quelles molécules les transporteurs d’acides aminés sont-ils particulièrement importants ?
Pour les molécules polaires, chargées ou à absorption négligeable.
En quel composé actif l’azathioprine est-elle convertie ?
En 6-mercaptopurine.
Quel problème présente le diazépam à concentration plasmatique élevée ?
De nombreux effets secondaires.
Quel objectif peuvent viser les prodrogues d’opiacés à libération prolongée ?
Masquer la toxicité et les effets secondaires du principe actif.
Comment les prodrogues pédiatriques de sulfamide et de clindamycine masquent-elles leur goût amer ?
En devenant insolubles dans la salive ou incapables de se lier aux récepteurs.
Après le clivage enzymatique du transporteur, que fait le linker dans une prodrogue tripartite ?
Il libère spontanément le médicament après une réaction de démasquage.
Que libère une prodrogue mutuelle après absorption ?
Les deux principes actifs ensemble.
Quel récepteur les cellules L1210FR surexpriment-elles dans l’essai de ciblage par la biotine ?
Le récepteur à la biotine.
Quelle publication rapporte l’essai de ciblage par la biotine sur les cellules L1210FR ?
Chen, S.; Zhao, X.; Chen, J.; Chen, J.; Kuznetsova, L.; Wong, S. S.; Ojima, I., Bioconjugate Chem., 2010.
Que représente la condition A dans l’essai de ciblage par la biotine ?
Des cellules L1210FR avec le composé 4.
Que représente la condition B dans l’essai de ciblage par la biotine ?
Des cellules L1210FR avec le composé 4 et GS-OEt.
Quel traitement reçoit le contrôle C dans l’essai de ciblage par la biotine ?
Du taxol fluorescent.
Quelle publication rapporte les conditions A, B et C de l’essai ?
Chen, S.; Zhao, X.; Chen, J.; Chen, J.; Kuznetsova, L.; Wong, S. S.; Ojima, I., Bioconjugate Chem., 2010.
Quel conjugué illustre le ciblage par l’acide folique selon Philip S. Low ?
Un conjugué d’acide folique et du fluorophore FITC.
Qui est associé à l’illustration du ciblage par l’acide folique avec FITC ?
Philip S. Low.
Quelle enzyme active la prodrogue dans l’exemple de ciblage par l’acide folique de 2012 ?
La galactosidase.
Dans quelle publication l’exemple de ciblage par l’acide folique de Legigan et al. a-t-il été présenté ?
Dans *Angewandte Chemie International Edition*.
En quelle année l’exemple de ciblage par l’acide folique de Legigan et al. a-t-il été publié ?
En 2012.
Quel auteur a publié sur les suffixes d’anticorps dans Advanced Drug Delivery Reviews en 2011 ?
Mahato R., Tai W. et Cheng K.
Que désigne le suffixe « ximab » dans la nomenclature des anticorps ?
Un anticorps chimérique composé de 66 % d’éléments humains et de 34 % d’éléments murins.
Quel antigène l’anticorps du Mylotarg® cible-t-il dans la leucémie myéloïde aiguë ?
L’antigène CD33 des cellules cancéreuses.
Quel était le statut du Mylotarg® aux États-Unis en 2010 ?
Il a été retiré du marché américain.
Quels avantages et limites caractérisent l’ADEPT ?
Elle est sélective et chaque enzyme convertit de nombreuses prodrogues, mais l’immunogénicité, le rejet de l’anticorps et la complexité d’administration freinent son usage clinique.
Comment l’ADAPT active-t-elle un agent anticancéreux dans une cellule ciblée ?
Une abzyme reconnaît la cellule cancéreuse et la prodrogue, puis active cette dernière.
Quelle publication rapporte les propriétés de l’anticorps 38c2 ?
Shabat D, Rader C, List B, Lerner RA, Barbas CF 3rd, Proc Natl Acad Sci U S A., 1999.
Quelle condition de ciblage doit respecter la GDEPT pour épargner les cellules saines ?
Le virus doit cibler les cellules visées et l’enzyme doit être absente des cellules saines.
Quelle solubilité présente la prodrogue de camptothécine dans le complexe PDB 1T8I ?
Plus de 20 mg·mL⁻¹.
Quel est le statut thérapeutique actuel de l’ADAPT ?
Elle n’est pas encore exploitée en thérapeutique, mais elle est prometteuse.
Quel exemple de GDEPT Hay et ses coauteurs ont-ils rapporté en 1999 ?
Une nitroréductase d’E. coli associée à un agent alkylant de l’ADN.
Teste tes connaissances avec un QCM de 29 questions sur Développement des prodrogues.
1. Quelle caractéristique définit une prodrogue par rapport au médicament actif dont elle dérive ?
2. Une substance active présente une faible hydrosolubilité et traverse difficilement la barrière hématoencéphalique. Quel objectif de développement d’une prodrogue répond directement à ces deux difficultés ?
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