★ À maîtriser
📌 Une prodrogue à transporteur libère la substance active par clivage d’un transporteur, tandis qu’un bioprécurseur produit la substance active par modification métabolique de sa propre structure.
Compléments
Les esters des acides carboxyliques des corticostéroïdes sont actifs localement par voie topique, puis deviennent des espèces inactives après passage de l’épiderme.
Les prodrogues représentent 5 % des médicaments commercialisés et une part plus importante des nouveaux médicaments.
Plus de 30 promédicaments ont été mis sur le marché au cours des dix dernières années, représentant 12 % des NCE.
Les prodrogues à transporteur se classent en : bipartites, avec un transporteur relié à une molécule active, tripartites, avec un transporteur relié à un linker puis à une substance active, mutuelles, avec deux substances actives liées ensemble
L’activation in vivo peut s’effectuer par :
La prodrogue inactive devient active ; le médicament mou actif devient inactif.
★ À maîtriser
Un transporteur doit : protéger le principe actif jusqu’à son site d’action en étant suffisamment stable, permettre la libération du principe actif, permettre le ciblage du principe actif sur son site d’action, diminuer la toxicité, être biodégradable et inerte, être simple et peu coûteux à préparer
L’hydrolyse est la réaction la plus couramment utilisée pour cliver les prodrogues à transporteur.
Compléments
Les groupements fonctionnels utilisés comprennent :
Le masquage de groupements fonctionnels vise à modifier les paramètres physicochimiques de la substance active.
★ À maîtriser
L’énalaprilate, antihypertenseur inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, est utilisé uniquement sous forme injectable, tandis que l’énalapril est sa prodrogue sous forme d’ester éthylique.
Les esters sont moins polaires que les acides carboxyliques et favorisent ainsi le passage des membranes plasmiques lipophiles.
Compléments
Les esters peuvent être clivés par des estérases après leur arrivée dans la circulation sanguine, mais leur efficacité d’hydrolyse varie selon l’ester.
49 % des prodrogues commercialisées sont activées par hydrolyse enzymatique. - Beaumont, K., Webster, R., Gardner, I. & Dack, K., Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist, 2003
La biodisponibilité du candoxatrilate est de 88 % chez la souris et de 32 % chez l’homme, illustrant la complexité du choix du modèle animal. - DA Smith, Pharmacokinetics and metabolism in drug design
Ester moins polaire → meilleur passage des membranes lipophiles.
★ À maîtriser
📌 Pour accélérer une hydrolyse basique, on substitue le composé par un groupement électroattracteur, tandis que pour accélérer une hydrolyse acide, on utilise un groupement électrodonneur.
Compléments
Les amides sont rarement utilisés comme prodrogues pour améliorer la lipophilie, car ils sont trop stables.
Des prodrogues d’amines peuvent permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique et la libération de GABA.
📌 Pour ralentir une hydrolyse, on peut former des esters stériquement encombrés ou portant une longue chaîne carbonée.
★ À maîtriser
Les prodrogues phosphorylées sont généralement activées par les phosphatases présentes dans le foie et les intestins.
Le fosfluconazole présente une hydrosolubilité supérieure à 300 mg·mL⁻¹, contre 2 mg·mL⁻¹ pour le fluconazole.
Compléments
📌 Les succinates ont une solubilité limitée au pH auquel l’ester est stable et peuvent être libérés de manière incomplète in vivo.
La phosphorylation de l’amprénavir permet de diminuer les doses et de prolonger sa libération après clivage.
Les phosphates peuvent améliorer l’hydrosolubilité d’amines qui en présentent une faible.
Les phosphatases étant également plus présentes dans les cellules tumorales, leur activation peut contribuer à un ciblage tumoral.
Le phosphate d’étoposide, inhibiteur de la topoisomérase II, augmente l’hydrosolubilité et limite l’utilisation de PEG ou de Tween. - Witterland, A H I, Etoposide phosphate, the water soluble prodrug of etoposide, 1996
Le fospropofol est activé par une phosphatase.
Une prodrogue de camptothécine présente une solubilité supérieure à 20 mg·mL⁻¹ dans le complexe camptothécine-topoisomérase I identifié par PDB 1T8I.
★ À maîtriser
📌 La distribution parentérale nécessite des composés hydrosolubles, et des doubles sels de phosphates peuvent être développés pour une administration intraveineuse.
Compléments
★ À maîtriser
L’ampicilline bipartite est instable en milieu aqueux, difficilement utilisable par voie orale avec 40 % de disponibilité, et toxique pour l’intestin à forte dose.
Les prodrogues tripartites de l’ampicilline sont absorbées à 98 % et libèrent le médicament en moins de 15 min.
Compléments
L’azathioprine est activée en 6-mercaptopurine, un immunosuppresseur peu stable.
Le diazépam (Valium®) présente de nombreux effets secondaires associés à une concentration plasmatique élevée.
Des prodrogues d’opiacés à libération prolongée peuvent viser à masquer la toxicité et les effets secondaires du principe actif.
Des prodrogues de sulfamide et de clindamycine, antibiotiques pédiatriques au goût amer, peuvent masquer de mauvaises propriétés organoleptiques en rendant le composé insoluble dans la salive ou incapable de se lier aux récepteurs.
Dans une prodrogue tripartite, une enzyme clive le transporteur, puis le linker libère spontanément le médicament après une réaction de démasquage.
Une prodrogue mutuelle associe deux principes actifs, qui sont libérés ensemble après absorption.
📌 Une prodrogue mutuelle fonctionne si l’effet de la combinaison est obtenu au ratio 1/1 et si les deux principes actifs ont la même distribution et la même élimination.
Dans l’essai de ciblage par la biotine, les cellules L1210FR surexpriment le récepteur à la biotine. - Chen, S.; Zhao, X.; Chen, J.; Chen, J.; Kuznetsova, L.; Wong, S. S.; Ojima, I., Bioconjugate Chem., 2010
Dans l’essai, les conditions sont (Chen, S.; Zhao, X.; Chen, J.; Chen, J.; Kuznetsova, L.; Wong, S. S.; Ojima, I., 2010) :
Le ciblage par l’acide folique est illustré par un conjugué comportant de l’acide folique et le fluorophore FITC. - Philip S. Low
Dans l’exemple de ciblage par l’acide folique de Legigan et al. (2012), la prodrogue est activée par la galactosidase. - Legigan, T. Clarhaut, J. Tranoy-Opalinski J., Monvoisin A., Renoux B., Thomas, Angewandte Chemie International Edition
★ À maîtriser
Un ADC doit satisfaire quatre conditions :
Mylotarg® associe le gemtuzumab à la calicheamycine, un agent anticancéreux d’origine bactérienne. - Casi G., Neri D., Journal of Controlled Release, 2012
Compléments
Les suffixes indiquent l’origine de l’anticorps (Mahato R.,Tai W., Cheng K., 2011) :
Dans la leucémie myéloïde aiguë, l’anticorps du Mylotarg® cible l’antigène CD33 des cellules cancéreuses.
En 2010, Mylotarg® a été retiré du marché américain, sa commercialisation n’a pas été approuvée en Europe et il restait disponible sous ATU dans certains cas particuliers.
Fixation sur CD33 → endocytose → libération de la calicheamycine
★ À maîtriser
L’ADEPT associe un anticorps dirigé contre des antigènes de cellules cancéreuses à une enzyme ; le complexe se fixe aux cellules visées, puis une prodrogue administrée ultérieurement est activée à proximité des cellules cibles.
La GDEPT consiste à introduire dans une cellule, au moyen d’un vecteur viral inactivé, un gène codant une enzyme qui active une prodrogue en principe actif anticancéreux.
Compléments
📌 L’ADEPT offre une grande sélectivité pour la cellule cible et permet à chaque enzyme de convertir de nombreuses prodrogues, mais son application clinique est freinée par l’immunogénicité et le rejet de l’anticorps ainsi que par la complexité de l’administration.
📌 Pour la GDEPT, le virus doit cibler sélectivement les cellules visées et l’enzyme produite ne doit pas être présente dans les cellules saines, afin que la prodrogue y soit activée uniquement dans les cellules cancéreuses.
La Virus-Directed Enzyme Prodrug Therapy (VDEPT) est présentée comme une approche de prodrogue permettant un ciblage actif.
Des essais cliniques sur les prodrogues à ciblage actif sont mentionnés par Mahato R.,Tai W., Cheng K. dans Advanced Drug Delivery Reviews 63 (2011) 659–670.
L’ADAPT n’est pas encore exploitée en thérapeutique, mais elle est présentée comme prometteuse.
Un exemple de GDEPT utilise une nitroréductase issue d’E. coli et un agent alkylant de l’ADN. - Hay M.P., Sykes B.M., Denny W.A., Wilson W.R., Bioorg Med Chem Lett., 1999
La VDEPT est mentionnée comme une approche de ciblage actif par activation enzymatique dirigée par un virus.
ADEPT apporte l’enzyme par un anticorps ; GDEPT apporte le gène par un vecteur viral
★ À maîtriser
📌 Un bioprécurseur est transformé chimiquement pour libérer le principe actif, sans clivage d’un transporteur.
Les principales réactions d’activation des bioprécurseurs sont des réactions d’oxydation ou de réduction.
L’oméprazole, base faible inactive, est protoné en milieu acide en un composé actif qui se fixe de manière covalente aux groupes SH des cystéines de la sous-unité alpha de l’ATPase, réduisant durablement la sécrétion acide.
L’acyclovir mime la 2’-déoxyguanosine et est phosphorylé initialement par des kinases virales, puis par des kinases cellulaires, pour bloquer la synthèse de l’ADN viral.
La lévodopa utilise les protéines de transport des acides aminés pour entrer dans les cellules, où sa décarboxylation libère la dopamine.
Compléments
L’oméprazole inhibe sélectivement la H+/K+ ATPase des cellules pariétales gastriques, responsable de l’échange d’ions H+ vers la lumière gastrique contre des ions K+.
Les mécanismes d’activation par oxydation cités sont : la N-déméthylation des benzodiazépines, la désamination oxydative libérant une moutarde azotée, la N-oxydation de la pralidoxime, l’oxydation du thiophène du clopidogrel
La sulfasalazine est une prodrogue activée par réduction d’une liaison azoïque et utilisée comme anti-inflammatoire intestinal dans le traitement de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn.
Le sulindac est un AINS activé par réduction de son S-oxyde par la méthionine peptide sulfoxyde réductase et inhibe la synthèse des prostaglandines via COX1 et COX2.
Seulement 15 à 20 % de l’acyclovir est absorbé.
Le valaciclovir, obtenu par couplage de l’acyclovir avec un ester de valine, est 3 à 5 fois plus biodisponible que l’acyclovir.
🔄 La capécitabine est activée en plusieurs étapes : action des carboxylestérases 1 et 2 dans le foie, décarboxylation, action de la cytidine désaminase, action de la thymidine phosphorylase surexprimée dans les tumeurs
L’éthionamide est un traitement antituberculeux activé par métabolisme.
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1. Quelle caractéristique définit une prodrogue par rapport au médicament actif dont elle dérive ?
2. Une substance active présente une faible hydrosolubilité et traverse difficilement la barrière hématoencéphalique. Quel objectif de développement d’une prodrogue répond directement à ces deux difficultés ?
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Qu’est-ce qu’une prodrogue, ou promédicament ?
Une substance inactive ou moins active, dotée de meilleures propriétés pharmacocinétiques et métabolisée en forme active.
Quel est un objectif du développement des prodrogues concernant les barrières biologiques ?
Améliorer leur passage, notamment à travers la BHE.
Comment un bioprécurseur produit-il sa substance active ?
Par modification métabolique de sa propre structure.
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