QCM : Développement des prodrogues (29 questions)

Questions et réponses du QCM

1. Quelle caractéristique définit une prodrogue par rapport au médicament actif dont elle dérive ?

Elle est inactive et devient active par simple liaison à un transporteur, sans métabolisme.
Elle est plus active que le médicament dérivé et conserve les mêmes propriétés pharmacocinétiques.
Elle est inactive ou moins active et possède de meilleures propriétés pharmacocinétiques avant d’être métabolisée en forme active.
Elle est active avant son métabolisme et devient inactive afin de favoriser son élimination.

Elle est inactive ou moins active et possède de meilleures propriétés pharmacocinétiques avant d’être métabolisée en forme active.

Explication

Une prodrogue est inactive ou moins active que le médicament dont elle dérive, présente de meilleures propriétés pharmacocinétiques et est métabolisée en forme active. La transformation en espèce inactive décrit plutôt un médicament mou; une activité supérieure ou l’absence de métabolisme ne correspond pas à cette définition.

2. Une substance active présente une faible hydrosolubilité et traverse difficilement la barrière hématoencéphalique. Quel objectif de développement d’une prodrogue répond directement à ces deux difficultés ?

Améliorer la stabilité métabolique et cibler l’action thérapeutique.
Améliorer l’hydrosolubilité et le passage des barrières.
Prolonger la durée d’activité et créer un agent dormant.
Masquer la toxicité et modifier les propriétés organoleptiques.

Améliorer l’hydrosolubilité et le passage des barrières.

Explication

Le développement d’une prodrogue peut viser à améliorer l’hydrosolubilité ainsi que le passage de barrières comme la BHE. Le masquage de la toxicité, la prolongation de l’activité et le ciblage sont d’autres objectifs, mais ne répondent pas directement aux deux difficultés décrites.

3. Après administration de deux molécules, la première libère son principe actif par clivage d’un transporteur, tandis que la seconde devient active après modification métabolique de sa propre structure. Comment les classer ?

Les deux sont des bioprécurseurs, car elles libèrent une forme active.
Les deux sont des prodrogues à transporteur, car leur activation est métabolique.
La première est une prodrogue à transporteur et la seconde un bioprécurseur.
La première est un bioprécurseur et la seconde une prodrogue à transporteur.

La première est une prodrogue à transporteur et la seconde un bioprécurseur.

Explication

Une prodrogue à transporteur libère la substance active par clivage du transporteur, alors qu’un bioprécurseur forme la substance active par modification métabolique de sa propre structure. Inverser ces mécanismes ou assimiler toute activation métabolique au clivage confond les deux catégories.

4. Lors de la conception d’un transporteur, une équipe veut assurer la protection du principe actif jusqu’au site d’action tout en permettant son action ciblée. Quelle combinaison de propriétés est la plus adaptée ?

Grande stabilité sans libération du principe actif, avec une préparation complexe.
Ciblage du principe actif, mais toxicité accrue et faible biodégradabilité.
Clivage rapide avant le site d’action, activité propre et forte persistance dans l’organisme.
Stabilité suffisante, libération ciblée, faible toxicité, biodégradabilité et préparation simple.

Stabilité suffisante, libération ciblée, faible toxicité, biodégradabilité et préparation simple.

Explication

Un transporteur doit protéger le principe actif jusqu’à son site d’action tout en permettant sa libération et son ciblage; il doit aussi diminuer la toxicité, être biodégradable et inerte, et être simple et peu coûteux à préparer. Une libération précoce compromet la protection, tandis qu’une absence de libération empêche l’action recherchée.

5. Une équipe choisit la réaction de clivage d’une prodrogue à transporteur en privilégiant celle qui est la plus couramment utilisée. Laquelle doit-elle retenir ?

L’oxydation.
L’hydrolyse.
La réduction.
La phosphorylation.

L’hydrolyse.

Explication

L’hydrolyse est la réaction la plus couramment utilisée pour cliver les prodrogues à transporteur. L’oxydation, la réduction et la phosphorylation sont des voies d’activation possibles évoquées pour les bioprécurseurs, mais ne constituent pas la réponse à cette propriété du clivage.

6. Un antihypertenseur inhibiteur de l’enzyme de conversion, l’énalaprilate, doit être administré sous une forme permettant son passage à travers les membranes lipophiles. Quelle forme esterifiée correspond à sa prodrogue ?

L’énalapril, sous forme d’ester méthylique
L’énalapril, sous forme d’ester éthylique
L’énalaprilate, sous forme d’acide carboxylique
L’énalapril, sous forme d’amide

L’énalapril, sous forme d’ester éthylique

Explication

L’énalapril est la prodrogue de l’énalaprilate et masque sa fonction acide sous forme d’ester éthylique. L’énalaprilate correspond à la forme active injectable, tandis que les esters méthylique et les amides ne sont pas la forme indiquée.

7. Pour favoriser le passage d’un composé à travers des membranes plasmiques lipophiles, un chimiste transforme un acide carboxylique en ester. Quelle propriété explique principalement ce choix ?

L’ester est moins polaire que l’acide carboxylique
L’ester est plus soluble dans l’eau que l’acide carboxylique
L’ester est plus rapidement clivé par les estérases que l’acide carboxylique
L’ester est plus polaire que l’acide carboxylique

L’ester est moins polaire que l’acide carboxylique

Explication

Les esters sont moins polaires que les acides carboxyliques, ce qui favorise leur passage à travers les membranes lipophiles. Une hausse de polarité ou de solubilité aqueuse ne rend pas compte de cet effet, et la vitesse de clivage enzymatique varie selon l’ester.

8. Une amine est modifiée par une base de Mannich portant le substituant X=CH2NHCOArX = \mathrm{CH_2NHCOAr}. Quel effet caractéristique cette modification produit-elle ?

Une augmentation du pKa de trois unités
Une augmentation de la lipophilie par formation d’une base de Schiff
Une diminution de la lipophilie sans variation du pKa
Une diminution du pKa de trois unités

Une diminution du pKa de trois unités

Explication

Les bases de Mannich portant ce substituant diminuent le pKa de trois unités. L’augmentation de lipophilie est associée aux bases de Schiff, et non à l’effet caractéristique décrit pour cette base de Mannich.

9. Lors de l’optimisation d’un alcool, une équipe veut accélérer son hydrolyse selon un mécanisme acide. Quel type de groupement doit-elle introduire ?

Un groupement qui abaisse le pKa de trois unités
Un groupement électroattracteur
Un groupement qui rend la fonction trop stable
Un groupement électrodonneur

Un groupement électrodonneur

Explication

Un groupement électrodonneur accélère l’hydrolyse acide, tandis qu’un groupement électroattracteur est indiqué pour accélérer une hydrolyse basique. Abaisser le pKa de trois unités concerne les bases de Mannich, et une stabilité accrue ne correspond pas à l’objectif d’accélération.

10. Une prodrogue phosphorylée est administrée pour être convertie en principe actif après son absorption. Où cette activation est-elle généralement attendue ?

Dans le foie et les intestins, sous l’action des phosphatases
Dans les cellules tumorales, sous l’action des phosphatases
Dans l’intestin et le sang, sous l’action des transporteurs
Dans le foie et les reins, sous l’action des estérases

Dans le foie et les intestins, sous l’action des phosphatases

Explication

Les phosphatases présentes dans le foie et les intestins activent généralement les prodrogues phosphorylées. Les estérases rénales, les cellules tumorales et les transporteurs correspondent à d’autres mécanismes ou contextes.

11. Pour comparer deux formulations, une équipe relève une solubilité supérieure à 300 mg⋅mL−1300\,\mathrm{mg\cdot mL^{-1}} pour le fosfluconazole et de 2 mg⋅mL−12\,\mathrm{mg\cdot mL^{-1}} pour le fluconazole. Quelle conclusion rend compte de ces données ?

Le fosfluconazole est moins hydrosoluble que le fluconazole
Le fluconazole est bien plus hydrosoluble que le fosfluconazole
Le fosfluconazole est bien plus hydrosoluble que le fluconazole
Le fosfluconazole a une solubilité de 2 mg·mL⁻¹

Le fosfluconazole est bien plus hydrosoluble que le fluconazole

Explication

La solubilité du fosfluconazole dépasse 300 mg·mL⁻¹, contre 2 mg·mL⁻¹ pour le fluconazole, ce qui indique une forte augmentation. L’inversion attribue les valeurs à la mauvaise molécule, 2 mg·mL⁻¹ est la valeur du fluconazole, et une baisse contredit la comparaison.

12. Lors de la modification d’un médicament portant un groupement carbonyle, une équipe cherche des familles de dérivés formées par fonctionnalisation de ce groupement. Lesquelles convient-il d’envisager ?

Des esters, des oximes ou des éthers
Des imines, des amides ou des acétals
Des amines, des alcools ou des acétals
Des imines, des oximes ou des acétals

Des imines, des oximes ou des acétals

Explication

La fonctionnalisation des carbonyles peut conduire à des imines, des oximes ou des acétals. Les esters et les éthers relèvent d’autres fonctionnalités, les amides ne remplacent pas ici les oximes, et les amines ou les alcools ne sont pas les familles citées pour cette transformation.

13. Une molécule doit être administrée par voie intraveineuse, mais elle est peu soluble dans l’eau. Quelle stratégie de prodrogue répond à ce besoin ?

Développer un double sel de phosphates hydrosoluble
La transformer en prodrogue destinée à prolonger sa durée d’action
La convertir en forme insoluble pour ralentir son absorption
La fonctionnaliser par des aminoacides pour utiliser leurs transporteurs

Développer un double sel de phosphates hydrosoluble

Explication

La distribution parentérale requiert un composé hydrosoluble, et un double sel de phosphates peut être développé pour l’administration intraveineuse. L’utilisation de transporteurs concerne le passage membranaire, la prolongation d’action ne répond pas au problème de solubilité et une forme insoluble va à l’encontre du besoin.

14. Une molécule est peu absorbée à travers l’épithélium intestinal. Quelle modification peut favoriser son passage membranaire en exploitant un système de transport présent à cet endroit ?

La fonctionnaliser par des acides aminés reconnus par leurs transporteurs
La transformer en prodrogue à libération prolongée
La convertir en double sel de phosphates pour une administration intraveineuse
La rendre moins soluble afin de ralentir son passage intestinal

La fonctionnaliser par des acides aminés reconnus par leurs transporteurs

Explication

La fonctionnalisation par des acides aminés peut exploiter leurs transporteurs et favoriser le passage membranaire, notamment au niveau intestinal. Les sels phosphatés visent l’administration parentérale, la libération prolongée modifie la durée d’action, et une solubilité réduite ne correspond pas au mécanisme ciblé.

15. Une formulation d’ampicilline se dégrade en milieu aqueux, n’offre que 40 % de disponibilité orale et devient toxique pour l’intestin à forte dose. Quelle caractérisation correspond à cette forme bipartite ?

Elle est absorbée à 98 % et libère le médicament en moins de 15 minutes
Elle se dégrade rapidement dans le sang après administration intraveineuse
Elle est instable en milieu aqueux et présente une disponibilité orale limitée
Elle est stable en milieu aqueux mais provoque une faible disponibilité orale

Elle est instable en milieu aqueux et présente une disponibilité orale limitée

Explication

La forme bipartite de l’ampicilline est instable en milieu aqueux, difficile à utiliser par voie orale avec 40 % de disponibilité et toxique pour l’intestin à forte dose. L’absorption de 98 % et la libération en moins de 15 minutes caractérisent les prodrogues tripartites; les deux autres descriptions ajoutent des caractéristiques non établies.

16. Lors de l’évaluation d’une prodrogue tripartite de l’ampicilline, quels résultats d’absorption et de libération sont attendus ?

Une disponibilité de 40 % et une libération en moins de 15 minutes
Une absorption de 98 % et une libération en plusieurs heures
Une absorption de 98 % et une libération en moins de 15 minutes
Une absorption de 15 % et une libération en moins de 98 minutes

Une absorption de 98 % et une libération en moins de 15 minutes

Explication

Les prodrogues tripartites de l’ampicilline sont absorbées à 98 % et libèrent le médicament en moins de 15 minutes. La valeur de 40 % concerne la disponibilité orale de la forme bipartite, tandis que les autres propositions inversent les données ou allongent le délai de libération.

17. Dans l’essai de ciblage par la biotine, quelle caractéristique distingue les cellules L1210FR utilisées ?

Elles surexpriment le transporteur du composé 4
Elles surexpriment le récepteur à la biotine
Elles surexpriment le récepteur à l’acide folique
Elles présentent un taux réduit de récepteurs à la biotine

Elles surexpriment le récepteur à la biotine

Explication

Les cellules L1210FR de cet essai sont caractérisées par la surexpression du récepteur à la biotine. Le récepteur à l’acide folique renvoie à un autre ciblage, tandis que les autres propositions attribuent aux cellules des caractéristiques non indiquées.

18. Dans un protocole comparant trois conditions sur des cellules L1210FR, quelle condition constitue le contrôle avec du taxol fluorescent ?

La condition A, avec le composé 4
La condition C, avec du taxol fluorescent
La condition B, avec le composé 4 et GS-OEt
La condition A, avec du taxol fluorescent

La condition C, avec du taxol fluorescent

Explication

La condition C est le contrôle constitué de cellules L1210FR avec du taxol fluorescent. Le composé 4 seul correspond à A, et son association avec GS-OEt correspond à B.

19. Quel couple de molécules illustre le ciblage par l’acide folique présenté par Philip S. Low ?

Acide folique et fluorophore FITC
Acide folique et taxol fluorescent
Biotine et fluorophore FITC
Acide folique et GS-OEt

Acide folique et fluorophore FITC

Explication

L’exemple associé à Philip S. Low est un conjugué d’acide folique et du fluorophore FITC. Le taxol fluorescent et GS-OEt appartiennent à l’essai de ciblage par la biotine, tandis que la biotine n’est pas le ligand de cet exemple.

20. Une prodrogue conçue selon l’exemple de ciblage par l’acide folique de Legigan et al. (2012) doit être activée par quelle enzyme ?

La biotinidase
Une protéase
La bêta-glucuronidase
La galactosidase

La galactosidase

Explication

Dans l’exemple de Legigan et al. (2012), la prodrogue est activée par la galactosidase. La fixation de l’acide folique concerne le ciblage, et les autres enzymes ne sont pas celles spécifiées pour cette activation.

21. Pour concevoir un conjugué anticorps-médicament destiné à une tumeur, quel profil de l’anticorps et de sa liaison au médicament convient ?

Un anticorps humanisé visant un antigène présent à niveau comparable dans les tissus sains, internalisé par endocytose et lié de façon stable au médicament
Un anticorps chimérique visant un antigène tumoral surexprimé, internalisé par endocytose et lié de façon stable au médicament
Un anticorps humanisé visant un antigène tumoral surexprimé, internalisé par endocytose et lié de façon stable au médicament
Un anticorps humanisé visant un antigène tumoral surexprimé, internalisé par endocytose et lié au médicament par une liaison labile

Un anticorps humanisé visant un antigène tumoral surexprimé, internalisé par endocytose et lié de façon stable au médicament

Explication

Un ADC requiert un anticorps humanisé, sélectif d’un antigène surexprimé dans les cellules tumorales et internalisé par endocytose, avec une liaison suffisamment stable au principe actif. L’anticorps chimérique confond les degrés d’humanisation, l’antigène présent à niveau comparable perd la sélectivité tumorale, et la liaison labile manque de stabilité.

22. Quel agent anticancéreux d’origine bactérienne est associé au gemtuzumab dans Mylotarg® ?

La doxorubicine
Le paclitaxel
La calicheamycine
Le gemtuzumab

La calicheamycine

Explication

Mylotarg® associe le gemtuzumab à la calicheamycine, un agent anticancéreux d’origine bactérienne. La doxorubicine et le paclitaxel sont ici des charges cytotoxiques confondues avec celle du conjugué, tandis que le gemtuzumab est l’anticorps, pas l’agent bactérien.

23. Après l’endocytose d’un ADC contenant de la calicheamycine, quelle séquence explique l’action de cette charge cytotoxique ?

La calicheamycine se fixe au petit sillon de l’ADN avant l’hydrolyse acide, puis déclenche des cassures dans les lysosomes
L’hydrolyse acide dans le milieu extracellulaire libère la calicheamycine, qui se fixe au grand sillon de l’ADN et provoque des cassures
L’anticorps se fixe au petit sillon de l’ADN après l’hydrolyse acide et provoque directement des cassures
L’hydrolyse acide dans les lysosomes ou les endosomes libère la calicheamycine, qui se fixe au petit sillon de l’ADN et provoque des cassures

L’hydrolyse acide dans les lysosomes ou les endosomes libère la calicheamycine, qui se fixe au petit sillon de l’ADN et provoque des cassures

Explication

Après l’internalisation, l’hydrolyse acide dans les lysosomes ou les endosomes libère la calicheamycine, qui se fixe au petit sillon de l’ADN et y provoque des cassures. La fixation avant la libération inverse la séquence, l’anticorps n’est pas l’agent qui endommage l’ADN, et la libération extracellulaire au grand sillon déplace le mécanisme.

24. Un traitement administre d’abord un complexe anticorps-enzyme qui se fixe à des cellules cancéreuses, puis une prodrogue activée à proximité de ces cellules. Quelle approche décrit ce protocole ?

La GDEPT
L’ADAPT
Un conjugué anticorps-médicament
L’ADEPT

L’ADEPT

Explication

Dans l’ADEPT, un anticorps dirigé contre les cellules cancéreuses est associé à une enzyme, puis la prodrogue est administrée ultérieurement et activée près des cellules ciblées. La GDEPT introduit un gène codant une enzyme, l’ADAPT emploie des anticorps à activité enzymatique, et un conjugué anticorps-médicament porte directement un principe actif.

25. Dans une stratégie anticancéreuse, un vecteur viral inactivé introduit dans une cellule un gène codant une enzyme qui transforme ensuite une prodrogue en agent actif. De quelle stratégie s’agit-il ?

Un conjugué anticorps-médicament
L’ADAPT
L’ADEPT
La GDEPT

La GDEPT

Explication

La GDEPT repose sur l’introduction, au moyen d’un vecteur viral inactivé, d’un gène codant une enzyme qui active la prodrogue en principe actif anticancéreux. L’ADEPT apporte une enzyme liée à un anticorps, l’ADAPT utilise des anticorps enzymatiquement actifs, et un conjugué anticorps-médicament délivre une charge thérapeutique portée par l’anticorps.

26. Lorsqu’une molécule inactive est chimiquement modifiée pour libérer le principe actif, sans détacher de transporteur, de quel type de prodrogue s’agit-il ?

Un transporteur biodégradable
Une prodrogue à transporteur
Un principe actif conjugué
Un bioprécurseur

Un bioprécurseur

Explication

Un bioprécurseur libère le principe actif par transformation chimique, sans clivage d’un transporteur. La prodrogue à transporteur repose au contraire sur le détachement de celui-ci ; un transporteur biodégradable décrit un élément porteur, et l’inhibition ne désigne pas ce mode d’activation.

27. Quelles réactions constituent les principales voies d’activation des bioprécurseurs ?

La réduction ou la phosphorylation
La phosphorylation ou la décarboxylation
L’oxydation ou la réduction
L’hydrolyse ou la conjugaison

L’oxydation ou la réduction

Explication

Les principales réactions d’activation des bioprécurseurs sont l’oxydation et la réduction. La phosphorylation et la décarboxylation peuvent aussi intervenir dans l’activation, mais ne sont pas les principales voies indiquées ; l’hydrolyse est notamment associée au clivage de transporteurs.

28. Dans un milieu acide, l’oméprazole inactif est protoné. Quel événement moléculaire explique alors la diminution durable de la sécrétion acide ?

Le composé actif se lie de façon covalente aux groupes SH des cystéines de la sous-unité alpha de l’ATPase
Le composé actif se lie de façon covalente aux ions potassium de la sous-unité alpha de l’ATPase
Le composé actif se lie de façon réversible aux groupes SH des cystéines de la sous-unité alpha de l’ATPase
Le composé actif est phosphorylé par une kinase avant de se lier à l’ATPase

Le composé actif se lie de façon covalente aux groupes SH des cystéines de la sous-unité alpha de l’ATPase

Explication

La protonation de l’oméprazole en milieu acide forme un composé actif qui se fixe de manière covalente aux groupes SH des cystéines de la sous-unité alpha de l’ATPase, réduisant durablement la sécrétion acide. Une liaison réversible ne correspond pas à cette fixation durable ; les ions potassium ne sont pas la cible de la liaison décrite, et l’activation ne repose pas ici sur une phosphorylation.

29. Une molécule doit atteindre le cerveau et y libérer de la dopamine après son entrée dans les cellules. Quel mécanisme correspond à celui de la lévodopa ?

Elle emprunte les transporteurs des acides aminés, puis est phosphorylée dans les cellules
Elle emprunte les transporteurs des acides aminés, puis est décarboxylée dans les cellules
Elle emprunte les transporteurs de la dopamine, puis est phosphorylée dans les cellules
La dopamine emprunte les transporteurs des acides aminés, puis la lévodopa est décarboxylée

Elle emprunte les transporteurs des acides aminés, puis est décarboxylée dans les cellules

Explication

La lévodopa utilise les transporteurs des acides aminés pour entrer dans les cellules, où sa décarboxylation libère la dopamine. La dopamine, polaire, ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique par ce mécanisme ; le transport des nucléosides et la phosphorylation ne correspondent pas au processus décrit.

Révisez avec les flashcards

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Qu’est-ce qu’une prodrogue, ou promédicament ?

Une substance inactive ou moins active, dotée de meilleures propriétés pharmacocinétiques et métabolisée en forme active.

Quel est un objectif du développement des prodrogues concernant les barrières biologiques ?

Améliorer leur passage, notamment à travers la BHE.

Comment un bioprécurseur produit-il sa substance active ?

Par modification métabolique de sa propre structure.

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