Fiche de révision : HLA et Pathologies Inflammatoires

📋 Plan du Cours

1. Définition du CMH et du HLA
2. Structure génétique et polymorphisme
3. Présentation des peptides par le HLA
4. Molécules HLA-like et CD1
5. Exploration du HLA
6. HLA et maladies inflammatoires
7. Polyarthrite rhumatoïde et SPA
8. Maladie de Behçet et conclusion

📖 1. Définition du CMH et du HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• Complexe Majeur d’Histocompatibilité : Le CMH est un ensemble d’antigènes qui intervient dans le rejet de greffe et dont la compatibilité donneur–receveur prolonge la survie de la greffe.
• système HLA : Le système HLA est, chez l’homme, le CMH appelé Human Leucocyte Antigen, porté par des protéines codées par des gènes du chromosome 6.
• Jean Dausset : Jean Dausset est un chercheur dont les travaux sont liés à la découverte de structures génétiquement déterminées à la surface des cellules et régulatrices des réactions immunologiques.

📝 Points essentiels

• Chez l’homme, le CMH correspond au système HLA (Human Leucocyte Antigen).
• Les gènes du système HLA sont regroupés sur le bras court du chromosome 6.
• La compatibilité donneur–receveur du CMH améliore la survie après greffe en limitant le rejet.

💡 Astuce mémo

CMH = “compatible” pour éviter le rejet ; HLA = CMH humain.

📖 2. Structure génétique et polymorphisme

🔑 Notions clés & Définitions

• chromosome 6 : Le chromosome 6 porte les gènes du système HLA, regroupés sur le bras court, à l’origine de sa diversité antigénique.
• polymorphisme HLA : Le polymorphisme HLA désigne la grande variabilité des gènes HLA, responsable d’une diversité des antigènes présentés.
• expression codominante : L’expression codominante signifie que l’individu exprime à la fois l’allèle paternel et l’allèle maternel pour chaque locus HLA.
• allèle HLA numéroté : Le numéro adjoint à la lettre du locus désigne chaque allèle HLA chez l’homme.

📝 Points essentiels

• Les gènes HLA sont extrêmement polymorphes et exprimés de façon codominante, avec un allèle paternel et un allèle maternel par locus.
• Chaque allèle HLA est nommé par un numéro ajouté à la lettre correspondant au locus.
• La structure génétique rend possible l’existence de plusieurs molécules HLA distinctes chez un même individu.

📖 3. Présentation des peptides par le HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• poche à peptide : La poche à peptide est la zone polymorphe de la molécule HLA qui fixe le peptide et sert d’interface avec le récepteur du lymphocyte T.
• domaines immunoglobuline-like : Les domaines immunoglobuline-like sont des portions des molécules HLA constituant une partie de leur architecture structurale.
• HLA de classe I : Les molécules HLA de classe I présentent des peptides endogènes aux lymphocytes T CD8 sur les cellules nucléées.
• HLA de classe II : Les molécules HLA de classe II présentent des peptides exogènes aux lymphocytes T CD4 sur des cellules du système immunitaire.

📝 Points essentiels

• Toutes les molécules du CMH/HLA possèdent une poche extra-membranaire fixant les peptides, une paire de domaines immunoglobuline-like, et une partie transmembranaire avec une région intracytoplasmique.
• Les régions polymorphes des molécules HLA sont situées au niveau de la poche peptidique, ce qui diversifie les antigènes présentés aux lymphocytes T.
• Un individu exprime six molécules HLA de classe I avec les chaînes des deux allèles HLA-A, HLA-B et HLA-C hérités de ses parents.
• Les molécules HLA de classe I présentent des peptides issus de protéines dégradées par le protéasome, puis les peptides portés à la surface sont reconnus par des LT CD8 spécifiques.
• Les molécules HLA de classe II présentent des peptides exogènes ou membranaires reconnus par des LT CD4, qui soutiennent la fonction helper et l’activation des LB.

💡 Astuce mémo

Poche polymorphe → diversité des peptides reconnus par les LT.

📖 4. Molécules HLA-like et CD1

🔑 Notions clés & Définitions

• MICA : MICA est une molécule HLA-like apparentée aux molécules de classe I classiques, exprimée par certaines cellules épithéliales et impliquée dans la réponse au stress cellulaire.
• MICB : MICB est une molécule HLA-like apparentée à MICA, dont l’expression est liée au stress cellulaire et non à l’interféron.
• CD1 : CD1 est une molécule présentatrice de glycolipides capable de présenter des épitopes lipidiques à des lymphocytes T.
• Th1 cytotoxique : Une réponse Th1 cytotoxique est l’issue décrite après reconnaissance d’un épitope lipidique par des LT spécifiques de CD1.

📝 Points essentiels

• MICA et MICB partagent environ 30% d’homologie avec les HLA de classe I classiques sur les domaines extracellulaires formant le site de fixation peptidique, suggérant une fixation non conventionnelle de ligands.
• MICA et MICB sont exprimées par les cellules épithéliales intestinales et thymiques, sans induction par l’interféron, mais par le stress cellulaire via des éléments de réponse au choc thermique.
• Le locus CD1 comprend 5 gènes (A à E) et les molécules CD1 présentent des glycolipides endogènes ou exogènes aux lymphocytes T.
• La reconnaissance d’un épitope lipidique par CD1 induit rapidement une réponse Th1 et cytotoxique.
• Dans la tuberculose, les cellules dendritiques présentent l’épitope lipidique aux LT et la réponse cytotoxique contribue à éradiquer le germe en détruisant des cellules dendritiques hébergeant les mycobactéries.

💡 Astuce mémo

Stress (MICA/B) vs lipides (CD1) : deux “lectures” différentes par le système immunitaire.

📖 5. Exploration du HLA

🔑 Notions clés & Définitions

• typage HLA par techniques sérologiques : Le typage HLA par techniques sérologiques regroupe les approches d’identification des profils HLA utilisant des réactions impliquant le sérum.
• typage HLA par techniques de biologie moléculaire : Le typage HLA par biologie moléculaire regroupe les approches d’identification des profils HLA fondées sur l’analyse au niveau moléculaire.
• microlymphotoxicité dépendante du complément : La microlymphotoxicité dépendante du complément est une technique historique de typage HLA décrite comme dépendante du complément.
• Terasaki PI : Terasaki PI est cité comme auteur/repère de la technique de microlymphotoxicité dépendante du complément en 1978.

📝 Points essentiels

• Le typage HLA peut être réalisé par techniques sérologiques.
• Le typage HLA peut être réalisé par des techniques de biologie moléculaire.
• La microlymphotoxicité dépendante du complément est associée à Terasaki PI, en 1978.

📖 6. HLA et maladies inflammatoires

🔑 Notions clés & Définitions

• maladies auto-immunes inflammatoires : Les MAI sont des maladies multifactorielles où le locus HLA contribue fortement à la susceptibilité génétique.
• susceptibilité génétique HLA : La susceptibilité génétique HLA correspond à l’effet du locus HLA sur le risque de développer certaines maladies auto-immunes inflammatoires.
• risque relatif HLA : Le risque relatif HLA est la mesure chiffrée de la contribution du locus HLA, variant selon les pathologies.

📝 Points essentiels

• Des études d’association et de liaison mettent en évidence un rôle prépondérant du locus HLA dans la susceptibilité génétique de nombreuses MAI.
• Pour la majorité des MAI, le locus HLA est le facteur génétique ayant le plus de poids dans la composante génétique.
• Le risque relatif lié à HLA varie de 8 à 20 selon les pathologies.
• Les MAI restent des maladies multifactorielles, avec des contributions d’autres gènes non-HLA dans l’expression phénotypique.

💡 Astuce mémo

HLA = principal “poids génétique” parmi les gènes pour les MAI, mais pas le seul.

📖 7. Polyarthrite rhumatoïde et SPA

🔑 Notions clés & Définitions

• polyarthrite rhumatoïde : La polyarthrite rhumatoïde est une MAI associée à des allèles HLA-DRB1 portant une séquence homologue spécifique.
• SPA : Le SPA désigne le syndrome des spondyloarthrites, associé à HLA-B27 avec une fréquence élevée chez les patients.
• HLA-DRB1 : HLA-DRB1 est le locus DRB1 dont certaines variantes (DR4, DR1, DR10) portent la séquence homologue associée à la polyarthrite rhumatoïde.
• HLA-B27 : HLA-B27 est un allèle HLA dont l’association à la SPA a été établie avec des différences de fréquences patient versus témoins.

📝 Points essentiels

• Une séquence homologue d’acides aminés en position 70 à 74 est codée par DR4 (DRB10401, 0404 et 0405), DR1 (DRB10101 et 0102) et DR10 (DRB1*1010) et est associée à la polyarthrite rhumatoïde.
• Le mécanisme expliquant l’association HLA-DRB1 à la susceptibilité de la PR n’a pas été élucidé et aucun antigène ou auto-antigène n’est identifié à ce jour.
• Le génotype hétérozygote HLA-DRB1*0401/0404 confèrerait un risque relatif proche de 30, avec environ 40% de porteurs dans la population générale contre plus de 70% chez les malades.
• L’association avec HLA-B27 (date d’association citée 1973) montre 88% et 96% chez les patients atteints de SPA vs 8% et 4% chez les témoins.
• La présence de HLA-B27 n’est ni nécessaire ni suffisante : il existe des SPA négatives et la majorité des porteurs ne développent jamais une SPA.

💡 Astuce mémo

PR = “DRB1 70–74”; SPA = “B27 fort mais pas déterminant”.

📖 8. Maladie de Behçet et conclusion

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie de Behçet : La maladie de Behçet est une maladie inflammatoire dont certaines formes familiales sont associées à HLA-B51 et à des polymorphismes MICA.
• HLA-B51 : HLA-B51 est l’antigène HLA cité comme associé aux formes familiales plus graves de la maladie de Behçet.
• lymphocytes γδ : Les lymphocytes T à récepteur γδ sont décrits comme cytotoxiques contre des cellules exprimant MICA, avec augmentation de leur pourcentage dans la maladie de Behçet.

📝 Points essentiels

• Les formes familiales de maladie de Behçet sont décrites comme plus graves que les formes sporadiques et associées à l’antigène HLA-B51.
• La population japonaise citée montre 57% de patients exprimant HLA-B51 contre 16% de contrôles sains, avec un risque relatif de l’allèle B51 entre 3 et 15.
• Un polymorphisme du gène MICA est associé à la maladie de Behçet, mais ses conséquences fonctionnelles ne sont pas connues.
• Les lymphocytes T γδ sont cytotoxiques spécifiquement contre des cellules exprimant à leur surface les molécules MICA, et leur pourcentage augmente dans la maladie de Behçet.
• L’hypothèse actuelle propose que des allèles HLA agissent en combinaison avec d’autres gènes non-HLA sur un fond auto-immun commun pour conditionner des phénotypes spécifiques via la présentation peptidique.

💡 Astuce mémo

Behçet = B51 (famille) + MICA (γδ cytotoxiques) + combinaison HLA/non-HLA.

📅 Repères chronologiques

1. 1980Prix Nobel de Médecine à Jean Dausset pour la découverte de structures génétiquement déterminées à la surface des cellules régulatrices des réactions immunologiques.
2. mai 1968Aucune date telle que mai 1968 n’apparaît dans la source fournie.
3. 1978Terasaki PI décrit la microlymphotoxicité dépendante du complément en 1978.
4. 1973Association avec HLA-B27 datée de 1973 pour la SPA.
5. 16/05/2024Cours Pr M. Bourkia FMPT 16/05/2024 sur HLA et pathologies.

📊 Tableaux de synthèse

Associations HLA dans trois maladies

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre CMH et HLA : chez l’homme, le CMH correspond au système HLA.
2. Croire que les molécules HLA-like (MICA/B) fixent des peptides classiques comme les HLA de classe I, alors qu’un faible homologie sur la poche suggère des ligands non conventionnels.
3. Penser que HLA-B27 suffit à elle seule à provoquer une SPA, alors qu’une majorité de porteurs ne développent jamais la maladie.
4. Mélanger la présentation de classe I et classe II : classe I présente des peptides endogènes via protéasome aux CD8, classe II présente des peptides exogènes aux CD4.
5. Penser que le mécanisme PR lié à HLA-DRB1 est connu, alors que le cours précise que rien n’a été identifié à ce jour au niveau antigène/auto-antigène.
6. Oublier le rôle du codominant : chaque individu exprime à la fois l’allèle maternel et l’allèle paternel pour chaque locus.

✅ Checklist Examen

1. Définir le rôle du CMH dans le rejet de greffe et préciser le lien avec la survie en cas de compatibilité.
2. Identifier que le CMH humain s’appelle système HLA et situer les gènes sur le bras court du chromosome 6.
3. Expliquer l’expression codominante des allèles HLA et la désignation des allèles par lettre de locus + numéro.
4. Décrire l’architecture générale d’une molécule HLA (poche à peptides, domaines immunoglobuline-like, transmembranaire, région intracytoplasmique).
5. Localiser les régions polymorphes des molécules HLA et relier ce polymorphisme à la diversité d’antigènes présentés aux LT.
6. Donner les différences fonctionnelles de classe I vs classe II : types de peptides, LT concernés et cellules où elles sont exprimées.
7. Lister au moins une règle de présentation associée au protéasome pour la classe I et rappeler la fonction helper/activation des LB pour la classe II.
8. Présenter MICA et MICB : pourcentage d’homologie avec les HLA classiques, absence d’induction par l’interféron, induction par stress cellulaire.
9. Expliquer ce que CD1 présente (glycolipides) et combien de gènes composent le locus CD1 (A à E).
10. Relier l’exploration du HLA aux deux catégories de typage (sérologique vs biologie moléculaire) et citer la microlymphotoxicité dépendante du complément de 1978.
11. Rappeler les ordres de grandeur de risque relatif HLA pour les MAI (8 à 20) et le fait que HLA pèse le plus parmi les gènes.
12. Pour la PR, donner les allèles DR4/DR1/DR10, la séquence 70-74 et les informations chiffrées sur porteurs et risque relatif du génotype hétérozygote.
13. Pour la SPA, donner les fréquences associées à HLA-B27 chez patients et témoins et expliquer pourquoi l’allèle n’est ni nécessaire ni suffisant.
14. Pour la maladie de Behçet, donner l’association HLA-B51 et au moins une donnée chiffrée (57% vs 16%, risque relatif 3 à 15) puis relier MICA aux lymphocytes γδ et à leur augmentation.