Fiche de révision : Immunoglobulines et fonctions effectrices

📋 Plan du Cours

1. Anticorps et super famille des immunoglobulines
2. Structure des molécules d’immunoglobuline
3. Reconnaissance antigénique et fragments
4. Classes et variantes des immunoglobulines
5. Formes membranaires et polymériques
6. Variabilité et réarrangement des gènes
7. Commutation isotypique des lymphocytes B
8. Fonctions effectrices des anticorps
9. Transport muqueux et placentaire
10. IgE, parasites et allergies
11. Concentrations sériques des immunoglobulines
12. Activation T-dépendante et centre germinatif
13. Différenciation et mémoire des lymphocytes B
14. Réponse B T-indépendante

📖 1. Anticorps et super famille des immunoglobulines

🔑 Notions clés & Définitions

• Anticorps : L’agent effecteur de la réponse humorale, produit au cours de cette réponse et capable de reconnaître un antigène.
• Superfamille des immunoglobulines : La superfamille des immunoglobulines regroupe les protéines qui possèdent une architecture en domaines d’immunoglobuline, notamment les immunoglobulines, le TCR, les molécules du CMH de classes I et II, CD4 et CD8.
• Domaine d’immunoglobuline : Une boucle d’environ 110 acides aminés stabilisée par un pont disulfure.

📝 Points essentiels

📌 Anticorps désigne l’immunoglobuline considérée selon sa fonction, tandis qu’immunoglobuline désigne la protéine considérée selon sa structure.

💡 Astuce mémo

Anticorps : fonction ; immunoglobuline : structure

📖 2. Structure des molécules d’immunoglobuline

🔑 Notions clés & Définitions

• Molécule d’immunoglobuline : Constituée de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques, reliées par des ponts disulfure.

★ À maîtriser

• Chaque chaîne légère comporte un domaine variable et un domaine constant, tandis qu’une chaîne lourde comporte un domaine variable et généralement trois domaines constants.

Compléments

• Les domaines variables des chaînes lourdes et légères se trouvent aux extrémités N-terminales des chaînes.

💡 Astuce mémo

Deux chaînes lourdes au centre, deux chaînes légères sur les côtés

📖 3. Reconnaissance antigénique et fragments

🔑 Notions clés & Définitions

• Antigène : Toute structure reconnue par un agent effecteur de la réponse immunitaire, notamment un anticorps.

📝 Points essentiels

• Le site de fixation de l’antigène est formé conjointement par les domaines variables VH et VL à l’extrémité N-terminale de l’immunoglobuline.

• La liaison antigène-anticorps résulte de l’ajustement complémentaire des deux structures et de forces non covalentes.

📌 Le fragment Fab porte le site de liaison à l’antigène, tandis que le fragment Fc est le fragment cristallisable associé aux autres fonctions de l’immunoglobuline.

💡 Astuce mémo

Fab reconnaît l’antigène ; Fc porte les fonctions effectrices

📖 4. Classes et variantes des immunoglobulines

🔑 Notions clés & Définitions

• Isotype : Une variation de séquence qui définit les différentes classes de chaînes lourdes d’immunoglobuline.

★ À maîtriser

• Il existe deux types de chaînes légères, kappa et lambda, qui se distinguent par de faibles variations de leurs domaines constants.

• Les chaînes lourdes définissent cinq classes d’immunoglobulines :

  • mu : IgM
  • delta : IgD
  • gamma : IgG
  • alpha : IgA
  • epsilon : IgE

• Les quatre sous-classes d’IgG sont :

  • IgG1
  • IgG2
  • IgG3
  • IgG4

Compléments

• Les IgA comportent deux sous-classes, IgA1 et IgA2, déterminées par les chaînes alpha correspondantes.

• Les chaînes lourdes des IgM et des IgE comportent quatre domaines constants, contre trois pour celles des autres classes.

📖 5. Formes membranaires et polymériques

★ À maîtriser

📌 Les immunoglobulines membranaires servent de récepteurs de l’antigène des lymphocytes B, tandis que les immunoglobulines solubles sont sécrétées comme anticorps.

• Une IgM soluble peut s’associer en pentamère grâce à une chaîne supplémentaire appelée chaîne J; ce pentamère possède dix sites de fixation de l’antigène.

• Une IgA soluble peut s’associer en dimère grâce à une chaîne J.

Compléments

• Après activation du lymphocyte B, la forme sécrétée de l’immunoglobuline est produite par perte des portions transmembranaire et intracellulaire.

📖 6. Variabilité et réarrangement des gènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Allotype : Une variation de séquence des régions constantes des immunoglobulines entre individus d’une même espèce.
• Idiotype : La variabilité des séquences qui participent au site de fixation de l’antigène.

★ À maîtriser

• Les loci des chaînes légères kappa et lambda se trouvent respectivement sur les chromosomes 2 et 22, tandis que le locus des chaînes lourdes se trouve sur le chromosome 14.

• Dans les précurseurs lymphocytaires, le domaine variable des chaînes lourdes est formé par réarrangement VDJ et celui des chaînes légères par réarrangement VJ.

Compléments

• Chaque domaine d’immunoglobuline correspond à un exon; les chaînes légères possèdent un exon variable et un exon constant, tandis que les chaînes lourdes possèdent un exon variable et plusieurs exons constants.

• Le réarrangement VDJ est réalisé dans les cellules immatures de la moelle sous la dépendance des recombinases RAG1 et RAG2.

📖 7. Commutation isotypique des lymphocytes B

🔑 Notions clés & Définitions

• Commutation isotypique : Le remaniement du locus de la chaîne lourde qui permet à un lymphocyte B activé de remplacer une classe d’immunoglobuline par une autre.

★ À maîtriser

• Dans les lymphocytes B matures, l’épissage alternatif des ARN messagers permet de produire des IgM ou des IgD à partir du même locus, selon que les exons mu ou delta sont retenus.

• La commutation isotypique dépend de l’enzyme AID et de séquences switch situées en amont des régions constantes, sauf pour la région delta.

• 🔄 La commutation isotypique suit ces étapes :

  1. Deux séquences switch se rapprochent.
  2. L’ADN intermédiaire forme une boucle.
  3. L’ADN de la boucle est excisé.
  4. La réparation relie le domaine variable à une nouvelle région constante.

📌 Avant commutation, un lymphocyte B mature exprime des IgM et des IgD de même spécificité antigénique; après commutation, il ne produit plus les formes IgM et IgD issues des régions constantes perdues.

Compléments

📌 La commutation isotypique est irréversible pour les régions constantes excisées, mais un lymphocyte B peut commuter ultérieurement vers une région constante située plus loin sur le locus.

📖 8. Fonctions effectrices des anticorps

🔑 Notions clés & Définitions

• Opsonisation : Le mécanisme par lequel des anticorps fixés à une cible favorisent sa phagocytose, notamment lorsque leurs fragments Fc se lient aux récepteurs des macrophages.
• ADCC : La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, dans laquelle des cellules NK reconnaissent le fragment Fc des IgG fixées à une cellule cible et déclenchent sa destruction.
• Neutralisation : Le mécanisme par lequel un anticorps empêche un virus ou une toxine de se lier à son récepteur en masquant son site de fixation.

★ À maîtriser

• La voie classique du complément est activée par les complexes antigène-anticorps, et l’IgM est un activateur plus efficace que l’IgG.

Compléments

• Dans l’opsonisation par les IgG, les IgG fixées à la bactérie se lient aux récepteurs Fc des macrophages et favorisent la phagocytose.

• Lors de l’ADCC, les cellules NK libèrent des granules contenant notamment de la perforine, qui forme des pores membranaires, et des granzymes, qui pénètrent dans la cellule cible.

📖 9. Transport muqueux et placentaire

★ À maîtriser

• Les IgA polymériques produites dans le chorion des muqueuses traversent l’épithélium grâce au récepteur des immunoglobulines polymériques, puis sont libérées dans la lumière avec un composant sécrétoire.

• Les IgA sont la principale immunoglobuline des muqueuses et sont produites localement par des plasmocytes du chorion.

• Le récepteur FcRn permet le passage des IgG maternelles à travers le trophoblaste vers la circulation fœtale.

• Le FcRn participe au recyclage des IgG et contribue à leur longue demi-vie sérique de 21 jours.

Compléments

📌 En cas de déficit en IgA, les IgM polymériques peuvent être transportées à travers l’épithélium par le même mécanisme.

📖 10. IgE, parasites et allergies

🔑 Notions clés & Définitions

• Allergie de type I : Une réaction médiée par des IgE produites contre des allergènes de l’environnement, tels que les acariens, les graminées ou des aliments.

★ À maîtriser

• Les IgE se fixent à des récepteurs de forte affinité présents sur les mastocytes et les basophiles, ce qui explique leur faible concentration libre dans le sérum.

• Quand un antigène spécifique relie des IgE fixées à leurs récepteurs, les mastocytes et les basophiles s’activent et libèrent des médiateurs inflammatoires, notamment l’histamine.

Compléments

• L’histamine libérée par les cellules activées provoque notamment la contraction des muscles lisses et une vasodilatation.

• Les IgE participent physiologiquement à la défense contre les parasites digestifs et contribuent à la réponse contre les helminthes.

💡 Astuce mémo

Fixation de l’antigène sur les IgE → activation des mastocytes et libération d’histamine

📖 11. Concentrations sériques des immunoglobulines

★ À maîtriser

• Chez l’adulte, la concentration sérique normale des IgA est de 0,75 à 3,5 g/L, soit environ 2 g/L, et ces immunoglobulines se trouvent surtout dans les lumières muqueuses.

Compléments

• Les IgG sont la principale classe d’immunoglobulines du sérum et la deuxième protéine sérique la plus abondante après l’albumine.

• Les nouveau-nés possèdent surtout des IgG d’origine maternelle, tandis que leur production d’IgM, d’IgA et d’IgG augmente progressivement pendant l’enfance.

📖 12. Activation T-dépendante et centre germinatif

★ À maîtriser

📌 L’activation T-dépendante des lymphocytes B concerne les antigènes comportant une composante protéique, dont des peptides peuvent être présentés par le CMH de classe II.

• Lors de l’activation T-dépendante, le lymphocyte B capte spécifiquement l’antigène par son BCR, l’internalise, le dégrade en peptides, puis présente ces peptides à sa surface associés au CMH de classe II.

• Le lymphocyte B présente les peptides antigéniques aux lymphocytes T CD4, qui reconnaissent le complexe peptide-CMH II par leur TCR.

📌 Dans la réponse T-dépendante, le lymphocyte B reçoit son signal antigénique par le BCR et son signal de costimulation par CD40, lié à CD154 exprimé par le lymphocyte T activé.

• Après leur activation, les lymphocytes B prolifèrent ; certains deviennent rapidement des plasmocytes extrafolliculaires sécrétant principalement des IgM, tandis que d’autres retournent dans le follicule et poursuivent leur prolifération.

• Le centre germinatif comprend : une zone sombre où prolifèrent les centroblastes, une zone claire où se trouvent les centrocytes au repos, un manteau périphérique de lymphocytes au repos

• Dans le centre germinatif, l’enzyme AID induit des hypermutations somatiques des gènes d’immunoglobulines ; la sélection des lymphocytes B ayant acquis une meilleure affinité pour l’antigène produit la maturation d’affinité.

• La compétition pour l’antigène retenu par les cellules folliculaires dendritiques favorise les lymphocytes B dont le BCR a une forte affinité ; ceux qui captent insuffisamment l’antigène ne reçoivent pas le signal de survie et meurent par apoptose.

Compléments

📌 L’activation complète d’un lymphocyte T exige un signal antigénique par le TCR et un signal de costimulation transmis par CD28, qui se lie à CD80 ou CD86 sur la cellule présentatrice d’antigène.

• Les sites concernés comprennent : les ganglions, les formations lymphoïdes associées aux muqueuses, la pulpe blanche de la rate

📌 Les lymphocytes B du centre germinatif présentant CD95 sont sensibles à l’apoptose et doivent recevoir un signal de survie par CD40 lors d’une nouvelle interaction avec un lymphocyte T.

• Les cellules folliculaires dendritiques sont des cellules stromales non hématopoïétiques qui retiennent à leur surface, par CD21 reconnaissant C3d, des complexes immuns contenant l’antigène.

• Les mutations somatiques pouvant créer des BCR autoréactifs sont éliminées lorsque ces lymphocytes B ne trouvent pas de lymphocyte T capable de reconnaître les peptides présentés.

💡 Astuce mémo

Capture de l’antigène → présentation par le CMH II → aide du lymphocyte T

📖 13. Différenciation et mémoire des lymphocytes B

★ À maîtriser

• Dans le centre germinatif, l’enzyme AID permet la commutation isotypique des lymphocytes B, qui passent de la production initiale d’IgM à celle d’IgG, d’IgA ou d’IgE selon les signaux cytokiniques reçus.

• L’interféron gamma favorise la commutation vers les IgG, le TGFβ associé à l’interleukine 2 favorise celle vers les IgA, et les interleukines 4 et 13 favorisent celle vers les IgE.

• Les plasmocytes issus de lymphocytes B commutés sécrètent des anticorps de plus forte affinité et dotés de fonctions effectrices adaptées à leur classe.

• Les plasmocytes sécrétant des IgA rejoignent les muqueuses correspondant au site d’activation initial, tandis que les plasmocytes sécrétant des IgG gagnent la moelle osseuse et y produisent des IgG diffusant dans le sérum et les tissus.

• Un lymphocyte B mémoire exprime CD27 et, après commutation isotypique, n’exprime plus IgD ; le phénotype IgD− CD27+ indique un passage par le centre germinatif.

• La mémoire humorale repose à la fois sur des plasmocytes à IgG persistants dans la moelle osseuse et sur des lymphocytes B mémoire capables de se réactiver.

Compléments

• Lors des rappels d’un vaccin protéique, les lymphocytes B mémoire sont remobilisés, prolifèrent et acquièrent de nouvelles mutations qui peuvent augmenter l’affinité des anticorps.

• Les anticorps neutralisants peuvent neutraliser des toxines bactériennes ou des virus lorsque leur affinité pour l’antigène est suffisante.

📖 14. Réponse B T-indépendante

★ À maîtriser

📌 La réponse B T-indépendante se déclenche sans lymphocyte T contre des antigènes non protéiques, notamment les polysaccharides des bactéries encapsulées.

• Les lymphocytes B de la zone marginale, localisés surtout dans la rate, se développent progressivement pendant les deux premières années de vie et contribuent à la réponse contre les bactéries encapsulées.

• Les polysaccharides répétitifs peuvent engager simultanément plusieurs BCR et produire un signal antigénique plus intense, mais l’activation des lymphocytes B de la zone marginale nécessite aussi un second signal transmis par BAFF.

• La réponse B T-indépendante ne comporte ni centre germinatif, ni maturation d’affinité, ni formation de lymphocytes B mémoire par cette voie.

• Les vaccins polysaccharidiques ne donnent pas lieu à des rappels successifs comme les vaccins protéiques, tandis que les vaccins polysaccharidiques conjugués à une protéine peuvent mobiliser une réponse T-dépendante chez les enfants de moins de 2 ans.

Compléments

• Les bactéries encapsulées citées sont :

  • le pneumocoque
  • le méningocoque
  • Haemophilus

• Les lymphocytes B de la zone marginale expriment CD27 et présentent des mutations somatiques avant leur rencontre avec l’antigène, contrairement aux lymphocytes B folliculaires naïfs.

• Chez l’adulte, les lymphocytes B mémoire représentent environ 30 % des lymphocytes B sanguins, répartis à peu près également entre B de zone marginale et B mémoire issus du centre germinatif.

💡 Astuce mémo

B folliculaire avec aide T et centre germinatif, contrairement au B de zone marginale sans aide T

📊 Tableaux de synthèse

Réponses humorales B