Fiche de révision : Mecanismos e Morfologia do Câncer

📋 Plan du Cours

1. Definição de neoplasia e proliferação autónoma
2. Hallmarks of Cancer e fenótipo maligno
3. Proto-oncogenes e genes supressores tumorais
4. Carcinogénese multi-etapas e irreversibilidade
5. Alterações oncogénicas por amplificação génica
6. Alterações oncogénicas por translocação cromossómica
7. Mutagénese por inserção de retrovírus
8. Heterogeneidade tumoral e instabilidade genética
9. Atipia, desdiferenciação e progressão morfológica
10. Carcinomas epiteliais e padrões de crescimento
11. Metástase: vias linfática, hematogénea e implantação
12. Complicações de tumores malignos e síndrome paraneoplásica

📖 1. Definição de neoplasia e proliferação autónoma

🔑 Notions clés & Définitions

• Neoplasia : Neoplasia : proliferação anormal de células que se mantém sem obedecer aos mecanismos reguladores normais do organismo.
• Proliferação autónoma : Proliferação autónoma : capacidade das células neoplásicas de crescerem sem controlo pelos sistemas reguladores do hospedeiro.
• Semelhança residual : Semelhança residual : manutenção parcial de características morfológicas e funcionais das células de origem, apesar da transformação neoplásica.
• Crescimento desordenado : Crescimento desordenado : crescimento sem organização típica dos tecidos normais, com perda de padrão ordenado.
• Função útil ausente : Função útil ausente : ausência de contribuição funcional para o organismo hospedeiro, com crescimento em detrimento do tecido normal.

📝 Points essentiels

• A definição de neoplasia assenta em dois eixos: proliferação descontrolada e ausência de função útil para o hospedeiro.
• A proliferação autónoma descreve crescimento independente dos mecanismos reguladores normais do organismo.
• As células neoplásicas lembram as células de origem, mas de forma imperfeita, tanto morfologicamente como funcionalmente.
• O crescimento neoplásico não segue um padrão ordenado como nos tecidos normais organizados.
• A neoplasia tende a expandir-se às custas do tecido hospedeiro, sem benefício funcional para este.
• A oncologia estuda tumores e neoplasias em todas as suas formas, e o termo onkos está ligado à ideia de inchaço.

💡 Astuce mémo

Autónoma = “sem freio”; Neoplasia = “cresce sem utilidade” (descontrole + função ausente).

📖 2. Hallmarks of Cancer e fenótipo maligno

🔑 Notions clés & Définitions

• Proto-oncogène : Proto-oncogène : gène normal qui code des protéines régulatrices ou des facteurs de croissance impliqués dans la croissance et la différenciation cellulaires.
• Oncogène : Oncogène : version mutée d’un proto-oncogène dont la protéine peut transformer une cellule normale en cellule néoplasique.
• Gène suppresseur tumoral : Gène suppresseur tumoral : gène qui s’oppose à l’action des oncogènes et dont l’inactivation augmente le potentiel de malignité.
• p53 : p53 : gène suppresseur tumoral le plus souvent altéré, qui déclenche arrêt du cycle, réparation de l’ADN ou apoptose quand l’ADN est endommagée.
• Hétérogénéité tumorale : Hétérogénéité tumorale : diversité de sous-populations issues de variantes génétiquement instables sélectionnées pendant la progression.

📝 Points essentiels

• Activation oncogénique : une altération d’un proto-oncogène produit un oncogène dont l’activité favorise la transformation maligne.
• Quatre mécanismes d’activation : mutation ponctuelle, amplification génique, translocation chromosomique, et mutagénèse par insertion de rétrovirus.
• Carcinogenèse multi-étapes : l’activation d’un seul proto-oncogène est insuffisante pour une transformation maligne complète mais constitue une étape clé et irréversible.
• Rôle de p53 normal : le dommage de l’ADN active p53 et déclenche arrêt du cycle, réparation de l’ADN ou apoptose.
• Rôle de p53 muté : ces réponses protectrices sont absentes, ce qui facilite la progression.
• Origine de l’hétérogénéité : des cellules instables prolifèrent et génèrent des variantes sélectionnées, nécessitant moins de facteurs de croissance et devenant non antigéniques, invasives et métastatiques.

💡 Astuce mémo

Proto→Onco : 4 voies (mutation, amplification, translocation, rétrovirus) ; p53 = frein ADN (présent) ou frein cassé (muté).

📖 3. Proto-oncogenes e genes supressores tumorais

🔑 Notions clés & Définitions

• Proto-oncogene : Gène normal qui, lorsqu’il est activé ou muté, peut favoriser une prolifération cellulaire excessive et contribuer à la transformation néoplasique.
• Gène suppresseur tumoral : Gène normal qui freine la croissance ou favorise l’élimination des cellules anormales, et dont la perte ou l’inactivation favorise le cancer.
• Carcinogénèse multi-étapes : Processus progressif où des altérations génétiques et épigénétiques s’accumulent avec le temps jusqu’à l’apparition d’un phénotype néoplasique.
• Sélection clonale : Mécanisme par lequel des cellules ayant un avantage de survie ou de prolifération s’étendent en clones et accumulent ensuite d’autres changements.
• Iniciação : Étape de carcinogénèse correspondant à une altération irréversible de l’ADN par un agent initiateur, souvent via proto-oncogène ou gène suppresseur.

📝 Points essentiels

• La carcinogénèse est un processus multietapas aboutissant à un phénotype néoplasique, et non à un événement unique.
• Dans le modèle de Hanahan & Weinberg, l’accumulation séquentielle de capacités inclut prolifération autonome, résistance à la mort cellulaire, évasion immunitaire, potentiel réplicatif illimité et invasion.
• Les altérations génétiques et épigénétiques s’accumulent généralement sur des années à des décennies avant la malignité.
• Une lésion génétique non létale sur des gènes régulateurs (prolifération, différenciation, apoptose) est transmissible aux cellules filles.
• La sélection clonale suit une logique darwinienne somatique: les cellules avantagées prolifèrent et accumulent de nouvelles mutations.
• L’initiation correspond à une mutation irréversible de l’ADN par un agent initiateur, pouvant toucher un proto-oncogène ou un gène suppresseur, et la cellule n’est pas encore néoplasique.

💡 Astuce mémo

Proto-oncogène = “accélérateur”; gène suppresseur tumoral = “frein”. Iniciação = “mutation irréversible de l’ADN” qui touche l’un des deux.

📖 4. Carcinogénese multi-etapas e irreversibilidade

🔑 Notions clés & Définitions

• Carcinogénese chimica : Processus de transformation néoplasique fondé sur l’accumulation progressive de lésions moléculaires menant à la malignité.
• Iniciação : Étape où un agent initiateur provoque une altération irréversible de l’ADN avec mutation d’un proto-oncogène ou d’un gène suppresseur.
• Promoção : Étape où des agents promoteurs non mutagènes favorisent l’expansion clonale des cellules initiées, de façon réversible si le promoteur disparaît.
• Conversão : Étape où la cellule pré-néoplasique acquiert une instabilité génomique supplémentaire, devenant irréversiblement maligne.
• Progressão : Étape d’acquisition d’un phénotype malin complet, associée à invasion, angiogenèse et métastase, correspondant au stade cliniquement détectable.

📝 Points essentiels

• La carcinogénèse chimique suit le schéma Iniciação → Promoção → Conversão → Progressão, avec perte progressive du contrôle cellulaire.
• L’initiation correspond à une modification irréversible de l’ADN et la cellule initiée n’est pas encore néoplasique, mais devient transformable.
• La promotion repose sur des agents promoteurs non mutagènes et entraîne une expansion clonale; elle est réversible si le promoteur est retiré.
• La conversion (progression précoce) ajoute des mutations supplémentaires et rend le processus irréversible.
• La progression aboutit à un phénotype malin complet avec invasion, angiogenèse et métastase, correspondant au tumor détectable cliniquement.
• Dans le modèle, la réparation de l’ADN peut inverser l’initiation, mais les altérations génétiques progressives rendent l’ensemble irréversible.

💡 Astuce mémo

Initiation = mutation irréversible; Promotion = expansion réversible; Conversion/Progression = malignité irréversible.

📖 5. Alterações oncogénicas por amplificação génica

🔑 Notions clés & Définitions

• Amplificação génica : Altération oncogénica caractérisée par l’augmentation du nombre de copies d’un gène, ce qui accroît son expression et favorise la prolifération.
• Proto-oncogène : Gène normal impliqué dans la régulation de la croissance cellulaire, qui peut devenir oncogène après activation ou surexpression.
• Gène suppresseur tumoral : Gène qui freine la croissance ou favorise l’arrêt du cycle cellulaire et la réparation de l’ADN, dont l’inactivation favorise la cancérogenèse.
• Intégration virale : Insertion du génome viral dans l’ADN de l’hôte, pouvant activer des proto-oncogènes ou inactiver des suppresseurs tumoraux.
• Oncoprotéines virais : Protéines produites par des virus oncogéniques capables de perturber des voies de contrôle du cycle cellulaire et d’échapper aux freins anti-tumoraux.

📝 Points essentiels

• L’amplification génique augmente la dose d’un gène et peut produire une relation dose-réponse sans seuil, avec un risque qui dépend de l’intensité de l’altération.
• Les cassures double brin de l’ADN et la production de ROS (radicaux libres) contribuent à l’instabilité chromosomique et à l’accumulation d’erreurs génétiques.
• La cancérogenèse physique par radiations peut présenter une latence prolongée et un risque accru après exposition à la radiothérapie, avec possibilité de sarcomes post-radiation.
• La cancérogenèse virale repose sur l’intégration du génome viral ou sur l’action d’oncoprotéines, menant à l’activation de proto-oncogènes et/ou à l’inactivation de gènes suppresseurs tumoraux.
• Les papilomavirus produisent E6 et E7, où E6 dégrade p53 et E7 inactive Rb, désorganisant le contrôle du cycle cellulaire.
• Comparaison : transformation virale directe vs indirecte — directe (retrovirus avec v-onc) est rapide et efficace, indirecte (sans v-onc) est lente avec latence de mois à années via activation par mutagenèse insertionnn.

💡 Astuce mémo

Amplification = « plus de copies = plus de frein cassé » : plus de gène exprimé → plus de prolifération.

📖 6. Alterações oncogénicas por translocação cromossómica

🔑 Notions clés & Définitions

• JSRV : JSRV : rétrovírus ovino associé à adenocarcinoma pulmonar, dont a proteína d’enveloppe active des voies de signalisation et favorise la prolifération épithéliale.
• BLV : BLV : rétrovírus bovin lié au lymphome enzootique, dont la protéine Tax désorganise la transcription et stimule la prolifération des lymphocytes B.
• Ciclo celular : Cycle cellulaire : succession de phases G1, S, G2 et M, dont la progression dépend de complexes cyclines–CDKs et de freins inhibiteurs.
• Checkpoint G1/S : Checkpoint G1/S : contrôle qui vérifie l’intégrité de l’ADN avant la réplication pour éviter la propagation de dommages.
• Checkpoint G2/M : Checkpoint G2/M : contrôle qui confirme que la réplication est terminée avant d’entrer en mitose.

📝 Points essentiels

• JSRV code la protéine d’enveloppe Gag-Pr35, qui active des voies comme PI3K/Akt et augmente la prolifération des cellules épithéliales pulmonaires.
• BLV code la protéine Tax, qui désrègle la transcription, active des oncogènes et inactive des gènes suppresseurs tumoraux, favorisant la prolifération des lymphocytes B.
• La progression du cycle dépend de cyclines–CDKs, tandis que les CKIs (p21, p27, p16/INK4a) bloquent les transitions quand c’est nécessaire.
• Le checkpoint G1/S empêche la réplication si l’ADN est endommagé, et le checkpoint G2/M empêche la mitose si la réplication n’est pas complète.
• Le spindle assembly checkpoint garantit une attache correcte des chromosomes au fuseau mitotique avant la séparation.
• Dans la néoplasie, la Rb hypophosphorylée bloque E2F et la perte/inactivation de Rb peut entraîner une activation incontrôlée d’E2F.

💡 Astuce mémo

JSRV = Gag-Pr35 → PI3K/Akt (épithélium) ; BLV = Tax → transcription dérèglée (lymphocytes B).

📖 7. Mutagénese por inserção de retrovírus

🔑 Notions clés & Définitions

• Retrovírus : Virus à ARN qui insère son matériel génétique dans le génome de la cellule hôte via une étape d’intégration.
• Insertion provirale : Intégration du provirus dans l’ADN de l’hôte, pouvant perturber l’expression de gènes voisins ou des gènes régulateurs.
• Gènes suppresseurs tumoraux : Gènes qui freinent la prolifération ou déclenchent l’élimination des cellules anormales, dont la perte favorise le cancer.
• p53 : Protéine suppresseur de tumeur, centrale dans l’activation de la réponse à l’ADN endommagé et à la mort cellulaire programmée.
• Apoptose : Mort cellulaire programmée qui élimine des cellules inutiles ou dangereuses, notamment celles dont l’ADN est endommagé.

📝 Points essentiels

• Les mutations héréditaires de gènes suppresseurs tumoraux augmentent fortement la prédisposition au cancer, notamment sein et ovaire chez l’humain.
• L’apoptose est un mécanisme de défense contre les cellules à ADN endommagé ou à risque de devenir malignes.
• La voie intrinsèque (mitochondriale) de l’apoptose est activée par des dommages de l’ADN, un stress cellulaire ou l’absence de facteurs de survie, avec p53 comme acteur central.
• La voie extrinsèque (récepteurs de mort) démarre après liaison de ligands spécifiques (ex. FasL, TRAIL) à des récepteurs de mort, déclenchant une cascade de caspases.
• Dans les cellules néoplasiques, l’apoptose est souvent inhibée, par exemple via surexpression de Bcl-2 ou perte de fonction/mutation de p53.
• En médecine vétérinaire, la surexpression de Bcl-2 peut être un facteur de pronostic défavorable dans certains lymphomes selon l’espèce.

💡 Astuce mémo

p53 = “gardien du génome” : ADN abîmé → apoptose (intrinsèque) ; si p53/Bcl-2 déséquilibrés → survie tumorale.

📖 8. Heterogeneidade tumoral e instabilidade genética

🔑 Notions clés & Définitions

• Silenciamento : Le silenciamento correspond à une réduction de l’expression de gènes, souvent liée à des mécanismes épigénétiques comme la méthylation.
• Méthylation des histones : La méthylation des histones est une modification épigénétique dont l’effet peut varier, pouvant activer ou réprimer la transcription.
• HAT et HDAC : Les HAT et HDAC sont des enzymes qui modifient l’état acétylé des histones et servent de cibles thérapeutiques en oncologie.
• microARNs : Les microARNs sont des ARN non codants qui régulent l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel.
• OncomiRs : Les oncomiRs sont des microARNs qui favorisent la prolifération et freinent l’apoptose, contribuant au phénotype tumoral.

📝 Points essentiels

• La méthylation des histones peut avoir un effet variable, allant de l’activation à la répression de l’expression génique.
• Les HAT et les HDAC constituent des cibles thérapeutiques, et des inhibiteurs de HDAC sont approuvés en oncologie humaine.
• Les microARNs agissent sur l’expression post-transcriptionnelle, ce qui influence directement le comportement tumoral.
• Des oncomiRs comme miR-21 et miR-155 favorisent la prolifération et inhibent l’apoptose.
• Des microARNs suppresseurs comme miR-34a, régulé par p53, inhibent des oncogènes.
• Les modifications épigénétiques sont réversibles, ce qui rend les inhibiteurs de DNMT (ex : azacitidine) et d’HDAC (ex : vorinostat) des cibles thérapeutiques prometteuses, avec approbation en oncologie humaine et études

💡 Astuce mémo

Épigénétique = interrupteur réversible : DNMT/HDAC changent le volume, miARNs changent la traduction.

📖 9. Atipia, desdiferenciação e progressão morfológica

🔑 Notions clés & Définitions

• Anaplasia : L’anaplasie correspond au retour d’un aspect tumoral à un état moins différencié, plus primitif, avec perte de caractéristiques normales.
• Pléomorphisme cellulaire : Le pléomorphisme cellulaire est une variation marquée de la taille et de la forme des cellules et de leurs noyaux.
• Rapport N/C augmenté : Un rapport noyau/cytoplasme augmenté traduit une prédominance du noyau, souvent associée à une malignité.
• Anisocariose : L’anisocariose est une différence nette de taille des noyaux au sein d’une même population cellulaire.
• Progression morphologique : La progression morphologique décrit l’évolution de la carcinogenèse avec diminution progressive de la différenciation et augmentation de l’atypie nucléaire et des mitoses.

📝 Points essentiels

• Les tumeurs malignes présentent une grande diversité morphologique regroupée sous le terme d’anaplasie.
• Le pléomorphisme s’accompagne souvent d’un noyau hyperchromatique et d’un rapport N/C augmenté.
• Les cellules géantes, la bizarrerie nucléaire, la multinucleation et des mitoses atypiques (dont des figures multipolaires) sont des indices de malignité.
• L’anisocariose, la multinucleation et l’augmentation des figures mitotiques normales et atypiques (asymétriques ou tripolaires) renforcent l’argument de malignité.
• La chromatine grossière, la moldage nucléaire, la macronucléose et l’anisonucléolose font partie des altérations nucléaires typiques.
• La progression morphologique relie la baisse de différenciation à l’augmentation de l’atypie nucléaire et du nombre de mitoses, y compris anormales.

💡 Astuce mémo

Anaplasia = « retour primitif » : différenciation ↓, atypie nucléaire ↑, mitoses ↑ (souvent anormales).

📖 10. Carcinomas epiteliais e padrões de crescimento

🔑 Notions clés & Définitions

• Progressão morphológica : La progression morphologique correspond à l’évolution des cellules vers la malignité, avec baisse de la différenciation et hausse de l’atypie et des mitoses.
• Atipia nucléaire : L’atipia nucléaire désigne des anomalies du noyau (forme, taille, hyperchromasie) qui signalent une transformation pré-néoplasique puis néoplasique.
• Mitoses anormales : Les mitoses anormales sont des figures mitotiques avec une répartition chromosomique atypique (ex. asymétriques, tripolaires) associées à la malignité.
• Polarité tissulaire : La polarité tissulaire est l’organisation normale des cellules (orientation et niveaux nucléaires) qui reflète l’architecture du tissu.
• Carcinome pavimenteux : Le carcinome pavimenteux est un carcinome épithélial dont la différenciation peut être liée ou non à la kératinisation.

📝 Points essentiels

• La carcinogenèse s’accompagne d’une diminution progressive de la différenciation et d’une augmentation de l’atypie nucléaire et du nombre de mitoses.
• Les mitoses anormales incluent des figures asymétriques et tripolaires, avec une disposition chromosomique anormale.
• La différenciation et l’atypie concernent des cellules normales, pré-néoplasiques puis néoplasiques, traduisant une progression morphologique.
• La polarité normale montre des structures glandulaires organisées, une monocouche avec noyaux basaux et un lumen bien défini.
• La perte de polarité se traduit par des cellules empilées sans orientation, avec des noyaux à des niveaux variés, reflétant une architecture néoplasique.
• Les carcinomes peuvent provenir de glandes exocrines/endocrines, d’épithéliums de surface interne/externe, et aussi de foie, poumon et rein.

💡 Astuce mémo

Différenciation ↓, atypie ↑, mitoses ↑ : « D-A-M ».

📖 11. Metástase: vias linfática, hematogénea e implantação

🔑 Notions clés & Définitions

• Metástases : Les métastases sont des foyers de croissance à distance créés quand des cellules néoplasiques quittent la tumeur primitive et s’implantent ailleurs.
• Voie lymphatique : La voie lymphatique correspond à la dissémination des cellules tumorales via les vaisseaux lymphatiques jusqu’aux ganglions régionaux.
• Voie hématogène : La voie hématogène correspond à la dissémination des cellules tumorales par la circulation sanguine après entrée dans les vaisseaux.
• Implantation séreuse : L’implantation séreuse correspond à l’ensemencement de nodules tumoraux sur des surfaces séreuses au sein de cavités.
• Métastase canalaire : La métastase canalaire correspond à la propagation le long de conduits préformés dans des organes creux.

📝 Points essentiels

• Les métastases sont un indicateur fiable de malignité car elles traduisent la capacité des cellules tumorales à se disséminer et à former de nouveaux foyers.
• La voie de métastatisation dépend de la localisation de la tumeur primitive et du drainage lymphatique régional.
• La voie lymphatique est la plus fréquente dans les carcinomes et passe par les ganglions régionaux puis, quand le canal thoracique est atteint, vers la circulation sanguine (voie linfo-hématogène).
• La voie hématogène est la plus fréquente dans les sarcomes et peut être illustrée par l’hémangiosarcome avec multiples nodules spléniques.
• La dissémination hématogène implique (1) embolie de cellules tumorales, (2) fixation à l’intima après coagulation, (3) migration trans-vasculaire pour envahir le parenchyme et y croître.
• Les métastases d’implantation se font dans la même cavité (abdomen, thorax, péricarde, espaces sous-arachnoïdiens) sous forme de nodules sur de larges zones de séreuses.

💡 Astuce mémo

Lymphatique = Ganglions; Hématogène = Sang; Implantation = Cavité; Canalaire = Conduit.

📖 12. Complicações de tumores malignos e síndrome paraneoplásica

🔑 Notions clés & Définitions

• Síndrome paraneoplásica : Ensemble de sinais cliniques et anomalies biologiques liés à une néoplasie, dus à des effets systémiques médiés par des substances tumorales ou la réponse immunitaire, sans être causés directement par l’invasion locale.
• Hipercalcemia da malignidade : Hypercalcémie provoquée par une tumeur maligne via la production de PTHrP, observée notamment avec certains lymphomes et adénocarcinomes.
• Hipoglicemia paraneoplásica : Diminution de la glycémie associée à certains cancers, liée à des facteurs de type insulin-like produits par la tumeur.
• Cushing ectópica : Syndrome de Cushing dû à une production ectopique d’ACTH par des tumeurs, notamment surrénaliennes ou pulmonaires.
• Miastenia gravis paraneoplásica : Myasthénie associée à une tumeur, caractérisée par la présence d’autoanticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine.

📝 Points essentiels

• Les syndromes paraneoplásicos résultent d’hormones, cytokines ou anticorps produits par la tumeur, ou de la réponse immunitaire de l’hôte, sans lien direct avec invasion ou métastases.
• Classification endócrina inclut : hipercalcemia da malignidade (PTHrP), hipoglicemia (factores insulin-like) et Cushing ectópica (ACTH).
• Complications hematológicas paraneoplásicas comprennent anemia inflammatória crónica/hemólise imune, trombocitopénie et leucocitose paraneoplásica liée à G-CSF ou GM-CSF.
• Atteintes neuromusculaires et cutanées possibles : polineuropatias, miopatias, miastenia gravis (timomas) et alopecia paraneoplásica felina.
• Exemples vétérinaires : mastocitoma cutâneo chez le chien peut provoquer ulcères gastriques/vomissements/diarrhée par libération d’histamine et d’héparine ; VIPoma peut causer diarrhée par VIP ; glomérulopathies peuvent引
• Tableau comparatif (endócrino) : Hipercalcemia da malignidade = PTHrP ; Hipoglicemia = factores insulin-like ; Cushing ectópica = ACTH.

💡 Astuce mémo

PTHrP–calcio haut, insulin-like–glicose bas, ACTH ectópica–Cushing : 3 déclencheurs, 3 syndromes.

📅 Repères chronologiques

📊 Tableaux de synthèse

Benigno vs maligno (comportamento biológico)

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre neoplasia com “cancro” como se fossem sinónimos: no curso, neoplasia define proliferação autónoma e função útil ausente, enquanto o cancro é descrito por hallmarks e comportamento maligno.
2. Achar que uma única alteração genética basta para malignidade: o curso enfatiza carcinogénese multi-etapas e que a ativação de um proto-oncogene é um passo fundamental mas não suficiente.
3. Misturar iniciação e promoção: iniciação é alteração irreversível do DNA por agente iniciador; promoção é expansão reversível por agentes promotores não mutagénicos.
4. Interpretar p53 mutado como “p53 sempre presente mas ineficaz”: o curso diz que nas células com p53 mutado as respostas protetoras (paragem/reparação/apoptose) estão ausentes.
5. Trocar via de metastização: carcinomas tendem a ser mais frequentemente linfáticos (linfonodos), enquanto sarcomas mais frequentemente hematogéneos.
6. Dizer que epigenética não é relevante por ser “reversível”: o curso mostra que é central na carcinogénese e é alvo terapêutico (DNMT/HDAC).
7. Confundir anaplasia com “apenas pleomorfismo”: no curso, anaplasia agrega retorno a estado menos diferenciado com várias alterações (atipia nuclear, mitoses, etc.).

✅ Checklist Examen

1. Definir neoplasia com os dois eixos: proliferação descontrolada/autónoma e ausência de função útil para o hospedeiro.
2. Explicar “semelhança residual”, “crescimento desordenado” e como a neoplasia tende a expandir-se às custas do tecido normal.
3. Listar os conceitos de proto-oncogene e oncogene e descrever como a alteração de um proto-oncogene pode transformar uma célula normal em neoplásica.
4. Enumerar os 4 mecanismos principais de ativação oncogénica: mutação pontual, amplificação génica, translocação cromossómica e mutagénese por inserção de retrovírus.
5. Descrever o papel de p53 normal (paragem do ciclo, reparação ou apoptose) e o que muda quando p53 está mutado.
6. Explicar a heterogeneidade tumoral como consequência de instabilidade genética, seleção clonal e surgimento de variantes com vantagens (invasão/metástase).
7. Distinguir carcinogénese multi-etapas (iniciação → promoção → conversão → progressão) e indicar o que é irreversível em cada fase.
8. Caracterizar carcinogénese química: diferença entre carcinogéneos completos vs ação direta/indireta (metabolização) e dar exemplos veterinários citados.
9. Caracterizar carcinogénese física e mecanismos: UV (dímeros, mutações C→T em p53) e radiação ionizante (quebras duplas, ROS, latência prolongada).
10. Caracterizar carcinogénese viral: transformação direta (v-onc, rápida) vs indireta (sem v-onc, latência meses–anos) e citar exemplos (FeLV/BLV, papilomavírus E6/E7).
11. Explicar como alterações epigenéticas (metilação DNA, HAT/HDAC, microRNAs/oncomiRs) contribuem para cancro e por que são alvos terapêuticos (DNMT/HDAC).
12. Reconhecer critérios morfológicos de malignidade (anaplasia, pleomorfismo, ratio N/C, anisocariose, mitoses anormais, cromatina grosseira, perda de polaridade) e relacionar com progressão morfológica.
13. Distinguir carcinomas epiteliais e padrões de crescimento/polaridade (ex.: perda de polaridade, mitoses anormais) e identificar exemplos de origem tecidual citados.
14. Descrever vias de metastização (linfática, hematogénea, implantação serosa, canalicular) e o mecanismo geral da metastização hematogénea (embolia → fixação → migração trans-vascular).