Fiche de révision : Pharmacocinétique du médicament

📋 Plan du Cours

1. Principes généraux de pharmacocinétique
2. Absorption et voies d’administration
3. Passage transmembranaire
4. Biodisponibilité et variabilité orale
5. Distribution plasmatique et tissulaire
6. Volume apparent de distribution
7. Métabolisation et réactions enzymatiques
8. Induction et inhibition enzymatiques
9. Élimination rénale et intestinale
10. Clairance et paramètres pharmacocinétiques
11. Marge thérapeutique étroite
12. Dose et fréquence d’administration

📖 1. Principes généraux de pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l’organisme, de son administration jusqu’à son élimination.

★ À maîtriser

• Les quatre étapes de la pharmacocinétique sont:
  • l’absorption
  • la distribution
  • la métabolisation
  • l’élimination

Compléments

• La pharmacocinétique aide à définir la voie d’administration, la dose et le rythme d’administration, et à évaluer l’influence de l’âge, des pathologies et des médicaments associés.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisation, Élimination

📖 2. Absorption et voies d’administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage du médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d’administration.
• Premier passage hépatique : Transformation du médicament lors de son premier passage par le foie avant son arrivée dans la circulation systémique.

★ À maîtriser

• 🔄 Par voie orale, le principe actif:

  1. est libéré de sa forme pharmaceutique
  2. franchit l’épithélium digestif
  3. franchit la paroi des capillaires sanguins
  4. rejoint le sang

• L’intestin grêle est le principal site d’absorption orale grâce à sa riche vascularisation et à sa grande surface d’échange.

• La voie intraveineuse ne comporte pas d’étape de résorption, permet à 100 % de la dose d’atteindre la circulation générale et produit une action presque immédiate.

Compléments

• La voie intramusculaire agit en 10 à 30 minutes et la voie sous-cutanée en 15 à 30 minutes, sans destruction digestive ni premier passage hépatique.

• La voie percutanée évite les voies digestives et hépatiques, produit généralement une action prolongée de 24 à 72 heures et présente un délai d’action d’environ 1 heure.

💡 Astuce mémo

IV : 100 % immédiatement ; orale : absorption variable et premier passage

📖 3. Passage transmembranaire

★ À maîtriser

📌 La diffusion passive suit le gradient de concentration sans consommation d’énergie, tandis que le transport actif se fait contre le gradient avec consommation d’énergie.

• La diffusion facilitée utilise des transporteurs membranaires spécifiques, suit le gradient de concentration, est saturable et peut entraîner une compétition.

Compléments

• La diffusion passive est non spécifique, non saturable et sans phénomène de compétition.

• Le transport vésiculaire fait traverser la membrane cellulaire au médicament par des vésicules d’endocytose.

💡 Astuce mémo

Passif selon le gradient ; actif contre le gradient

📖 4. Biodisponibilité et variabilité orale

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l’atteint.

★ À maîtriser

• Pour un même médicament, la biodisponibilité dépend:
  • de la voie d’administration
  • de la dose administrée
  • de la forme pharmaceutique

Compléments

• À jeun, l’absorption est généralement meilleure, mais certains médicaments sont mieux absorbés au milieu ou à la fin des repas ou avec des aliments riches en lipides.

• Les laitages et les eaux riches en calcium diminuent la biodisponibilité des cyclines et des biphosphonates.

• Le ralentissement de la vidange gastrique retarde le passage du médicament vers l’intestin grêle, principal lieu d’absorption.

💡 Astuce mémo

Aliments, pH et vidange gastrique → absorption et biodisponibilité modifiées

📖 5. Distribution plasmatique et tissulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et des organes par le sang.

★ À maîtriser

• La distribution comporte une phase plasmatique de transport sanguin et une phase tissulaire de diffusion dans les tissus.

📌 La forme libre du médicament est active et peut franchir les membranes, tandis que la forme liée aux protéines plasmatiques est une réserve inactive qui ne peut être métabolisée ni éliminée.

Compléments

📌 La saturation des sites de fixation protéique augmente la fraction libre du médicament et peut provoquer un surdosage.

• Deux médicaments partageant les mêmes sites de fixation protéique peuvent entrer en compétition et provoquer une interaction médicamenteuse, comme la fluindione et l’acide acétylsalicylique.

💡 Astuce mémo

Forme libre active ; forme liée réservée

📖 6. Volume apparent de distribution

★ À maîtriser

📐 Formule — Le volume apparent de distribution est un volume théorique vérifiant $Vd = \frac{\text{quantité}}{\text{concentration}}$, exprimé en litre ou en litre par kilogramme.

📌 Plus le volume apparent de distribution est élevé, plus la distribution du médicament dans les tissus est importante.

Compléments

• Le volume apparent de distribution est théoriquement compris entre 4 L, correspondant au volume plasmatique, et 42 L, correspondant aux volumes plasmatique, interstitiel et intracellulaire.

• Chez les nourrissons, l’immaturité de la barrière hémato-encéphalique facilite le passage des médicaments et peut augmenter le risque de toxicité.

💡 Astuce mémo

Forte fixation tissulaire → faible concentration plasmatique → Vd élevé

📖 7. Métabolisation et réactions enzymatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisation : Ensemble des transformations chimiques enzymatiques qui produisent des métabolites avant l’élimination du médicament.

★ À maîtriser

📌 La métabolisation rend principalement les molécules lipophiles hydrosolubles afin de favoriser leur élimination.

📌 Les réactions de phase 1 comprennent l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse, tandis que les réactions de phase 2 fixent une molécule endogène hydrosoluble par conjugaison.

Compléments

• Les réactions de phase 1 impliquent notamment le cytochrome P450, un ensemble d’environ une trentaine d’enzymes présentes dans le foie et la muqueuse intestinale.

• Les réactions de conjugaison comprennent:

  • la glucuronoconjugaison
  • la sulfuronoconjugaison
  • la glycoconjugaison
  • l’acétylation
  • la conjugaison au glutathion

💡 Astuce mémo

Phase 1 : fonctionnalisation → phase 2 : conjugaison

📖 8. Induction et inhibition enzymatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Prodrogue : Précurseur inactif qui devient actif après métabolisation.

★ À maîtriser

📌 L’induction enzymatique accélère le métabolisme des médicaments associés et peut provoquer un sous-dosage, tandis que l’inhibition enzymatique le ralentit et peut provoquer un surdosage.

• L’inhibition enzymatique apparaît rapidement par blocage direct des enzymes, en moins de 24 heures, et ne persiste pas après l’arrêt du traitement.

Compléments

• L’induction enzymatique apparaît après quelques jours ou quelques semaines et peut persister quelques semaines après l’arrêt du traitement.

• Le phénobarbital peut induire le métabolisme des contraceptifs hormonaux, tandis que les macrolides peuvent inhiber le métabolisme du tacrolimus.

💡 Astuce mémo

Induction → sous-dosage ; inhibition → surdosage

📖 9. Élimination rénale et intestinale

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination rénale : Excrétion des médicaments par le rein, principalement grâce à la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire.

★ À maîtriser

• La filtration glomérulaire est passive et concerne les médicaments hydrosolubles de faible poids moléculaire, mais pas les médicaments liés aux protéines plasmatiques.

• La sécrétion tubulaire est un processus actif, saturable et soumis à la compétition entre médicaments utilisant les mêmes transporteurs.

Compléments

• La réabsorption tubulaire est une diffusion passive de certaines substances de la lumière du néphron vers le sang et ralentit leur élimination.

• 🔄 Lors d’un cycle entéro-hépatique: le métabolite conjugué est excrété dans la bile, il est hydrolysé dans l’intestin, la molécule initiale est libérée, elle est résorbée, elle rejoint partiellement la circulation générale

• Le cycle entéro-hépatique ralentit l’élimination, prolonge la durée d’action et peut provoquer une toxicité par accumulation.

💡 Astuce mémo

Néphron : filtration → sécrétion → réabsorption

📖 10. Clairance et paramètres pharmacocinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance plasmatique totale : Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps.
• Pic plasmatique : Concentration maximale d’un médicament dans le plasma après son administration.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration sanguine d’un médicament diminue de moitié.

📝 Points essentiels

• L’élimination totale du médicament survient après 7 demi-vies.

• La demi-vie de l’amiodarone est de 100 jours, celle de l’aciclovir est de 3 heures et celle de la doxycycline est de 24 heures.

📖 11. Marge thérapeutique étroite

🔑 Notions clés & Définitions

• Marge thérapeutique : Intervalle de concentrations plasmatiques compris au-dessus du seuil thérapeutique et en dessous du seuil toxique.
• Marge thérapeutique étroite : Médicament dont le seuil toxique est très proche du seuil thérapeutique.

★ À maîtriser

📌 Les médicaments à marge thérapeutique étroite nécessitent le respect de la dose prescrite, une surveillance clinique et parfois un dosage plasmatique pour ajuster la posologie.

Compléments

• Les interactions médicamenteuses sont plus fréquentes et plus dangereuses avec les médicaments à marge thérapeutique étroite, notamment en cas d’association avec des inhibiteurs enzymatiques.

💡 Astuce mémo

Seuil thérapeutique proche du seuil toxique

📖 12. Dose et fréquence d’administration

★ À maîtriser

📌 Lors d’administrations répétées, chaque dose doit compenser la quantité de médicament éliminée par la prise précédente afin de maintenir les concentrations dans la marge thérapeutique.

• L’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est atteint après 5 à 6 demi-vies.

• Une dose de charge peut être administrée pour atteindre rapidement l’état d’équilibre, puis une dose d’entretien maintient les concentrations thérapeutiques.

Compléments

📌 Une insuffisance rénale ou hépatique peut allonger la demi-vie et imposer une adaptation de la posologie.

💡 Astuce mémo

Dose de charge → équilibre en 5 à 6 demi-vies → dose d’entretien

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des principales voies d’administration

Induction et inhibition enzymatiques