Fiche de révision : Pharmacocinétique fondamentale

📋 Plan du Cours

1. Principes et objectifs de la pharmacocinétique
2. Étapes ADME et transferts membranaires
3. Absorption et biodisponibilité
4. Distribution plasmatique et tissulaire
5. Métabolisme et biotransformations
6. Élimination hépatique et biliaire
7. Élimination rénale
8. Insuffisance rénale et adaptation thérapeutique
9. Paramètres pharmacocinétiques
10. Administration répétée et posologie

📖 1. Principes et objectifs de la pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination, ainsi que de l’évolution de ses concentrations au cours du temps.

★ À maîtriser

📌 Pour agir, un médicament doit être présent au site d’action pendant une durée suffisante et à une concentration optimale.

Compléments

• La pharmacocinétique guide le choix du médicament et de ses modalités d’administration, notamment la voie, la dose et l’intervalle entre les doses.

📖 2. Étapes ADME et transferts membranaires

★ À maîtriser

• Le devenir d’un médicament comprend quatre étapes:
  • Absorption
  • Distribution
  • Métabolisme
  • Élimination

📌 L’absorption concerne toutes les voies d’administration sauf la voie intraveineuse directe.

📌 La diffusion passive concerne préférentiellement les molécules de poids moléculaire inférieur à 600 daltons, liposolubles, non ionisées et non liées aux protéines plasmatiques.

• Le transport actif utilise un transporteur membranaire, fonctionne indépendamment du gradient de concentration, est spécifique et saturable, consomme de l’énergie issue de l’hydrolyse de l’ATP et peut provoquer une compétition entre molécules.

Compléments

• Les étapes d’absorption, de distribution et d’élimination nécessitent le franchissement de barrières physiologiques et de membranes biologiques.

• La diffusion passive suit le gradient de concentration, est non spécifique et non saturable, ne consomme pas d’ATP et n’entraîne pas de compétition entre molécules.

• Le filtre poreux permet le passage passif de molécules dont le poids moléculaire est inférieur à 60000 daltons, notamment au niveau du glomérule rénal.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination

📖 3. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage du principe actif de son site d’administration vers la circulation sanguine.

• Effet de premier passage : Perte d’une partie du médicament avant son arrivée dans la circulation générale lors de son premier contact avec les entérocytes, le foie ou les voies biliaires.
• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui est absorbée par une voie d’administration donnée et qui varie de 0 à 100 %.

★ À maîtriser

• La biodisponibilité est déterminée par comparaison avec la voie intraveineuse, considérée comme biodisponible à 100 %.

Compléments

• L’effet de premier passage est maximal par voie orale et réduit par voie sublinguale, qui donne un accès direct à la veine cave supérieure.

• 🔄 Après administration orale, le médicament:

  1. Peut être dégradé dans la lumière digestive
  2. Franchit la barrière entérocytaire
  3. Traverse le foie
  4. Atteint la circulation sanguine

💡 Astuce mémo

Premier passage → diminution de la biodisponibilité orale

📖 4. Distribution plasmatique et tissulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Répartition du médicament dans les tissus et les organes à partir du compartiment vasculaire.
• Volume de distribution : Volume théorique dans lequel devrait être dissoute la quantité de médicament présente dans l’organisme pour obtenir la même concentration que dans le plasma.

★ À maîtriser

📌 Dans le sang, un médicament existe sous forme liée aux protéines ou sous forme libre, non liée et hydrosoluble.

Compléments

• La liaison aux protéines plasmatiques est généralement rapide, réversible, plus ou moins spécifique, parfois saturable et soumise à compétition.

📐 Formule — Le nombre de sites de fixation d’une protéine vérifie $N = n \times P$, où n est le nombre de sites par molécule et P la concentration molaire en protéine.

• La fixation aux protéines plasmatiques peut varier de 0 à 99,99 %.

💡 Astuce mémo

Médicament lié : peu diffusible ; médicament libre : diffusible et actif

📖 5. Métabolisme et biotransformations

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Biotransformations enzymatiques qui modifient la structure chimique du médicament, principalement dans le foie, afin de former souvent des métabolites plus hydrosolubles.

★ À maîtriser

• Les métabolites peuvent être inactifs, moins actifs, aussi actifs, plus actifs ou toxiques par rapport au médicament initial.

📌 L’inhibition enzymatique diminue la formation du métabolite et favorise l’accumulation du médicament substrat, tandis que l’induction enzymatique augmente la quantité d’enzyme disponible et accélère la consommation du substrat.

Compléments

• Les réactions de fonctionnalisation comprennent notamment l’oxydation par les cytochromes P450, d’autres oxydations, les réductions et les hydrolyses.

• Les sujets déficients en CYP2D6 ne bénéficient pas des effets antalgiques de la codéine, qui doit être transformée en morphine par cette enzyme.

💡 Astuce mémo

Inhibition : substrat accumulé ; induction : substrat davantage consommé

📖 6. Élimination hépatique et biliaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Disparition du médicament de l’organisme par métabolisme et par excrétion hors de l’organisme.

★ À maîtriser

📐 Formule — La clairance totale vérifie $CL_{totale} = CL_{hépatique} + CL_{rénale} + CL_{autres}$.

Compléments

• Les principales voies d’élimination sont:
  • Le rein
  • Le foie
  • Les poumons
  • La peau
  • Le tube digestif

• 🔄 Lors de l’excrétion biliaire, les substances passent:
  1. Du sang vers le foie
  2. Dans les canalicules biliaires
  3. Dans la vésicule biliaire
  4. Dans le tube digestif
  5. Vers une réabsorption ou une élimination fécale

💡 Astuce mémo

Sang → foie → bile → intestin → réabsorption ou selles

📖 7. Élimination rénale

★ À maîtriser

• L’élimination rénale comprend:

  • La filtration glomérulaire
  • La réabsorption tubulaire
  • La sécrétion tubulaire

• La filtration glomérulaire laisse passer les médicaments non liés aux protéines dont le poids moléculaire est inférieur à 65000 daltons, avec une clairance maximale de filtration de 120 mL/min.

• La réabsorption tubulaire est une diffusion passive des molécules filtrées vers le sang, elle ralentit leur élimination et dépend du pH urinaire et du degré d’ionisation.

📐 Formule — La clairance rénale vérifie $CL_{rénale} = CL_{FG} + CL_{sécrétion} - CL_{réabsorption}$.

Compléments

• La sécrétion tubulaire est un transport actif par des transporteurs qui concerne notamment les acides et bases faibles et qui est soumis à la saturation, à la compétition et aux interactions médicamenteuses.

💡 Astuce mémo

Filtration → sécrétion → réabsorption

📖 8. Insuffisance rénale et adaptation thérapeutique

★ À maîtriser

📌 Lorsque le rein contribue fortement à l’élimination d’un médicament, une insuffisance rénale peut imposer une réduction de la dose ou un allongement de l’intervalle entre les administrations.

• La gentamicine et le méthotrexate peuvent atteindre des concentrations toxiques persistantes s’ils sont administrés à dose normale chez un patient insuffisant rénal.

• Les diurétiques thiazidiques tendent à être inefficaces lorsque le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min, car ils doivent être sécrétés par le rein pour agir sur la membrane luminale tubulaire.

• Chez un patient hémodialysé, la gentamicine est éliminée efficacement par hémodialyse, tandis que la vancomycine ne l’est pas par hémodialyse classique.

Compléments

• Les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les AINS et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion augmentent le risque d’hyperkaliémie en cas de dysfonction rénale.

• Pour une infection à SARM, la vancomycine est l’antibiotique de choix et la gentamicine empirique est interrompue lorsque les cultures identifient le SARM.

• Dans les cas graves d’insuffisance rénale, les concentrations thérapeutiques de vancomycine peuvent persister pendant 7 jours après une dose intraveineuse unique.

💡 Astuce mémo

Clairance rénale diminuée → concentrations toxiques → réduction des doses

📖 9. Paramètres pharmacocinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance : Volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps.
• Demi-vie : Délai nécessaire pour que la concentration d’un médicament diminue de moitié.

★ À maîtriser

📐 Formule — Le volume de distribution à un instant donné vérifie $V_d = \frac{A_t}{C_t}$, où A_t est la quantité de médicament dans l’organisme et C_t sa concentration.

📐 Formule — La clairance vérifie $CL = k_e \times V_d$ et peut aussi être calculée par $CL = \frac{Dose}{SSC}$, où SSC est l’aire sous la courbe des concentrations.

📐 Formule — La demi-vie vérifie $t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e} = \frac{\ln 2 \times V_d}{CL}$.

Compléments

• Un volume de distribution est considéré comme faible s’il est inférieur à 20 L, moyen autour de 40 L et élevé s’il est supérieur à 100 L.

• Après 5 demi-vies, 97 % de la dose est éliminée et après 7 demi-vies, 99 % est éliminée.

📖 10. Administration répétée et posologie

★ À maîtriser

📐 Formule — La biodisponibilité absolue vérifie $F = \frac{SSC_{ev} \times Dose_{iv}}{SSC_{iv} \times Dose_{ev}}$.

📌 La bioéquivalence entre deux médicaments repose sur des valeurs identiques de SSC, de Cmax et de Tmax.

📐 Formule — La dose de charge nécessaire pour atteindre immédiatement une concentration cible vérifie $D^* = C_{pss} \times V_d$.

Compléments

• Si la biodisponibilité orale est de 20 %, la dose orale doit être cinq fois supérieure à la dose intraveineuse pour obtenir une exposition comparable.

📐 Formule — La vitesse d’une perfusion continue vérifie $Q = C_{pss} \times CL$.

💡 Astuce mémo

Dose → accumulation → pseudo-plateau → fluctuations Cmin-Cmax

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des transferts membranaires

Étapes de l’élimination rénale