Fiche de révision : Principes fondamentaux de la pharmacocinétique

📋 Plan du Cours

1. Pharmacologie, pharmacodynamie et pharmacocinétique
2. Objectifs de la pharmacocinétique
3. Biodisponibilité et bioéquivalence
4. Absorption et premier passage hépatique
5. Distribution et liaison protéique
6. Métabolisme hépatique et interactions
7. Élimination rénale et biliaire
8. Pathologies, variabilité et STP

📖 1. Pharmacologie, pharmacodynamie et pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Science du médicament qui décrit ses caractéristiques et son utilisation en thérapeutique.
• Pharmacodynamie : Étude de l’effet du médicament sur l’organisme, incluant effet principal et effets secondaires.
• Pharmacocinétique : Étude du devenir du médicament dans l’organisme, de son entrée jusqu’à son site d’action, via ADME.
• ADME : Ensemble des étapes décrivant le parcours du médicament : absorption, distribution, métabolisme et élimination.

📝 Points essentiels

• La pharmacocinétique décrit quantitativement le devenir du médicament entre la pénétration dans l’organisme et l’action au site cible.
• L’ADME résume les étapes successives : absorption puis distribution, puis métabolisme, puis élimination.
• La pharmacodynamie se concentre sur ce que le médicament produit sur l’organisme, à partir de sa concentration efficace.

💡 Astuce mémo

Pharmaco-dynamie = puissance des effets ; Pharma-cinétique = vitesse du parcours (ADME).

📖 2. Objectifs de la pharmacocinétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Voie d’administration : Choix du chemin par lequel le patient reçoit le médicament afin d’obtenir l’exposition attendue.
• Intervalle thérapeutique : Plage de concentrations entre le seuil efficace et le seuil toxique pour assurer efficacité et sécurité.
• Concentration plasmatique efficace : Concentration du médicament dans le plasma associée à l’obtention de l’effet thérapeutique recherché.

📝 Points essentiels

• La pharmacocinétique vise à identifier la meilleure voie d’administration du principe actif pour atteindre l’exposition attendue.
• Elle aide à fixer la dose pour rester dans l’intervalle thérapeutique efficace.
• Elle sert à déterminer le nombre de prises par jour et le moment optimal (ex. alimentation, moment de la journée) pour atteindre la concentration cible.
• Elle contribue aussi à prévenir certaines interactions médicamenteuses responsables de modifications d’exposition.

💡 Astuce mémo

Objectifs = choisir (voie) + doser (dose) + planifier (prises/moment) + sécuriser (interactions).

📖 3. Biodisponibilité et bioéquivalence

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Fraction de la dose atteignant la circulation générale et vitesse à laquelle elle y arrive.
• Biodisponibilité absolue : Cas où une biodisponibilité est de 100% pour une administration par voie intraveineuse.
• Bioéquivalence : Similitude suffisante de quantité et vitesse d’atteinte de la circulation générale après administration d’une même dose pour conclure efficacité et sécurité identiques.
• AUC : Aire sous la courbe représentant la quantité de médicament présente dans la circulation générale au cours du temps.
• Cmax : Concentration maximale observée après administration d’un médicament.

📝 Points essentiels

• La biodisponibilité est liée à l’intensité de l’absorption du médicament.
• Pour comparer des formes galéniques, la biodisponibilité permet d’évaluer l’exposition obtenue via une même voie d’administration.
• La bioéquivalence s’évalue par AUC pour la quantité et par Tmax et Cmax pour la vitesse.
• Pour développer un générique, il faut démontrer sa bioéquivalence avec la spécialité de référence.

💡 Astuce mémo

Bioéquivalence = même AUC (quantité) + même Tmax/Cmax (vitesse).

📖 4. Absorption et premier passage hépatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Étape d’entrée du principe actif de l’extérieur de l’organisme vers la circulation sanguine générale.
• Premier passage hépatique : Métabolisation d’une fraction de la dose avant son arrivée dans la circulation générale lors de sa première rencontre avec le foie.
• Résorption : Capacité d’un médicament à traverser les barrières biologiques pour être absorbé selon ses propriétés physico-chimiques.

📝 Points essentiels

• L’absorption concerne les voies extravasculaires et passe par une phase de résorption caractérisée par la biodisponibilité.
• L’absorption extravasculaire implique le passage à travers les membranes et inclut notamment des voies orale, transcutanée, rectale, et trans-muqueuses ainsi que IM/SC.
• Une bonne résorption nécessite un principe actif soluble (hydrophile/ionisé) et capable de traverser une membrane lipidique (lipophile/non ionisé) selon la galénique.
• Le premier passage hépatique concerne une fraction de la voie orale et réduit l’exposition car la fraction métabolisée ne rejoint pas les récepteurs.
• Le passage membranaire se fait par diffusion passive (souvent, gradient de concentration, non saturable, sans énergie) ou par transport actif (transporteur, énergie, saturable).

💡 Astuce mémo

Premier passage hépatique = une partie de la dose est “cassée” avant d’atteindre le sang (donc moins pour les récepteurs).

📖 5. Distribution et liaison protéique

🔑 Notions clés & Définitions

• Liaison protéique plasmatique : Fixation réversible du médicament à des protéines plasmatiques, déterminant la fraction libre active et métabolisable.
• Albumine : Protéine plasmatique majeure impliquée dans la liaison de nombreux médicaments.
• Fraction libre : Partie du médicament non complexée, responsable de l’activité pharmacologique et pouvant être métabolisée et éliminée.
• Volume de distribution : Volume apparent dans lequel serait dissoute la quantité administrée pour obtenir la concentration observée dans le compartiment sanguin.
• BHE : Barrière hématoencéphalique limitant la pénétration de nombreux médicaments vers le cerveau.

📝 Points essentiels

• La distribution dépend aussi du passage sanguin vers les tissus, favorisé par la vascularisation importante et la liposolubilité.
• Le volume de distribution (L/kg) permet d’apprécier la diffusion du principe actif dans l’organisme.
• Seule la fraction libre peut exercer une activité pharmacologique et être métabolisable/éliminable, la fraction liée jouant un rôle de “réserve”.
• Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques et à marge thérapeutique étroite sont particulièrement sensibles aux interactions de déplacement (ex. sur l’albumine).
• La BHE limite la pénétration des médicaments, ralentie pour les molécules hydrosolubles et freinée pour celles fortement liées/ionisées, alors que les lipophiles traversent plus facilement.

💡 Astuce mémo

Fraction libre = “clé qui agit” ; Volume de distribution = “où ça se répand”. (BHE filtre surtout l’hydrophile et l’ionisé).

📖 6. Métabolisme hépatique et interactions

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Transformation du principe actif en métabolites, généralement par des enzymes, pouvant activer ou inactiver le composé initial.
• Prodrogue : Substance initialement inactive qui devient active après métabolisation.
• Réaction de phase I : Réactions d’oxydoréduction, réduction ou hydrolyse réalisant notamment l’oxydation, le mécanisme majeur de phase I.
• Cytochromes P450 : Enzymes impliquées dans le métabolisme de nombreux substrats endogènes et exogènes, notamment médicamenteux.
• Réaction de phase II : Conjugaisons à de petits peptides endogènes augmentant l’hydrosolubilité et favorisant l’élimination urinaire.

📝 Points essentiels

• Le métabolisme peut se produire lors du premier passage hépatique et s’effectue notamment dans le foie (+++) puis aussi rénal, pulmonaire et intestinal.
• Les cytochromes P450 comprennent une famille 1,2,3 et des sous-familles A,C,D, avec une variabilité interindividuelle.
• Les inducteurs enzymatiques augmentent l’activité mais l’effet met 10 à 15 jours à se mettre en place, tandis que les inhibiteurs agissent immédiatement.
• La phase II par conjugaison augmente l’hydrosolubilité, ce qui favorise l’élimination urinaire.
• Exemple : la fluoxétine inhibe le CYP2D6 impliqué dans la conversion du tamoxifène, exposant à un risque de sous-dosage/inefficacité (principe actif moins activé).
• Exemple : le millepertuis induit le CYP3A4 et peut diminuer les concentrations de digoxine (substrat CYP3A4), avec risque cardiaque lié à l’inefficacité.

💡 Astuce mémo

Inducteur = “frein long” (10–15 jours) ; Inhibiteur = “frein immédiat”. (Phase I = oxyder, Phase II = conjuguer pour urines).

📖 7. Élimination rénale et biliaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Disparition des substances de l’organisme après leurs actions.
• Clairance : Volume de plasma totalement épuré d’une substance par unité de temps, utilisé pour caractériser l’élimination.
• Clairance de la créatinine : Paramètre biologique estimant la fonction rénale à partir de la créatinine éliminée par les reins.
• Créatinine : Déchet des muscles éliminé par les reins.
• Cycle entéro-hépatique : Recyclage de certains métabolites conjugués : hydrolyse dans l’intestin puis réabsorption de la forme initiale.

📝 Points essentiels

• L’élimination est assurée majoritairement par la voie rénale et correspond à la disparition des substances de l’organisme.
• La clairance est définie comme le volume de plasma totalement épuré par unité de temps (en ml/min).
• La clairance de la créatinine (Clcréat) diminue en insuffisance rénale et avec l’âge, ce qui réduit l’élimination et allonge la demi-vie (T1/2).
• Après 5 demi-vies, le produit est considéré comme totalement éliminé.
• L’élimination peut aussi se faire par voie biliaire, et certains métabolites peuvent participer à un cycle entéro-hépatique pouvant provoquer un effet rebond.

💡 Astuce mémo

Clairance ↓ (rein moins efficace) ⇒ T1/2 ↑ ; 5 T1/2 ≈ “zéro”.

📖 8. Pathologies, variabilité et STP

🔑 Notions clés & Définitions

• Insuffisance rénale : Diminution de la fonction rénale qui modifie l’élimination et peut entraîner une augmentation des concentrations et/ou de la toxicité.
• Insuffisance hépatique : Diminution de la capacité métabolique hépatique et/ou de synthèse protéique, modifiant biodisponibilité, Cmax et demi-vie.
• Variabilité physiologique : Différences individuelles liées à l’âge, à l’état digestif, à la perfusion des organes, à la fonction rénale et aux activités enzymatiques.
• Polymorphismes génétiques : Variations génétiques pouvant modifier le métabolisme (CYP) et les transporteurs impliqués dans la pharmacocinétique.
• STP : Suivi thérapeutique pharmacologique reposant sur la mesure des concentrations plasmatiques pour adapter la posologie.

📝 Points essentiels

• En insuffisance rénale, toute atteinte sévère modifie en priorité l’élimination rénale et, sans adaptation, l’allongement de la demi-vie augmente les concentrations plasmatiques.
• En insuffisance hépatique sévère, la baisse d’activité enzymatique et de synthèse protéique augmente la biodisponibilité (premier passage minoré) et élève Cmax et T1/2, avec risque de toxicité.
• La variabilité physiologique inclut l’âge (digestif, perfusion, fonction rénale, albuminémie, activités enzymatiques) et la grossesse (passage placentaire mal connu), ainsi que les polymorphismes CYP/transporteurs.
• Le STP est utile quand l’optimisation ne peut pas se faire uniquement par l’observation clinique et nécessite une zone thérapeutique étroite et une forte variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique.
• La zone thérapeutique est souvent basée sur la concentration résiduelle (Cmin) mesurée juste avant la prise suivante.
• Le STP ne concerne pas tous les médicaments : certains s’ajustent par la réponse clinique (ex. pression artérielle, glycémie).

💡 Astuce mémo

IR/ IH = mêmes conséquences : élimination ou métabolisme ↓ ⇒ concentrations ↑ ⇒ risque ; STP = “mesurer Cmin pour ajuster”.

⚠️ Pièges & confusions fréquents

1. Confondre biodisponibilité et bioéquivalence : la première décrit la fraction/vitesse atteignant le sang pour une forme, la seconde compare deux produits pour juger une efficacité et sécurité identiques.
2. Croire que la fraction liée aux protéines agit : seule la fraction libre est active et peut être métabolisée et éliminée.
3. Penser que l’absorption concerne toutes les voies : elle s’applique aux voies extravasculaires, tandis que la voie intraveineuse contourne l’absorption.
4. Mélanger phase I et phase II : la phase I correspond notamment à l’oxydation et la phase II aux conjugaisons augmentant l’hydrosolubilité.
5. Oublier que l’effet inducteur des cytochromes met 10 à 15 jours à se mettre en place alors que l’inhibition est immédiate.
6. Confondre clairance et volume de distribution : la clairance décrit l’épuration par unité de temps, alors que le volume de distribution est un volume apparent de diffusion.
7. Réduire le STP à une “mesure pour toutes les situations” : il est surtout pertinent avec marge thérapeutique étroite et variabilité interindividuelle forte.

✅ Checklist Examen

1. Définir pharmacologie, pharmacodynamie et pharmacocinétique ainsi que la logique ADME.
2. Citer et expliquer les objectifs de la pharmacocinétique : voie, dose dans l’intervalle thérapeutique, nombre de prises/moment, prévention d’interactions.
3. Définir Cmax, Tmax et T½ et relier AUC à la quantité de médicament circulant au cours du temps.
4. Définir la biodisponibilité (F) et l’associer au lien avec l’intensité de l’absorption ainsi qu’au cas IV = 100%.
5. Définir la bioéquivalence et indiquer AUC vs Tmax/Cmax pour la quantité et la vitesse.
6. Lister les voies concernées par l’absorption extravasculaire et préciser ce qui caractérise l’absorption (résorption, membranes, biodisponibilité).
7. Décrire les conditions d’une bonne résorption en lien avec solubilité (hydrophile/ionisé) et passage membranaire lipidique (lipophile/non ionisé) via la galénique.
8. Comparer diffusion passive et transport actif (gradient/énergie, saturabilité, nécessité d’énergie, molécule liposoluble).
9. Expliquer le concept de premier passage hépatique pour la voie orale et son impact sur l’exposition avant circulation générale.
10. Définir la liaison protéique plasmatique et la notion de fraction libre, en citant l’albumine comme exemple majeur.
11. Décrire ce qui influence la distribution : vascularisation, liposolubilité et volume de distribution (unité L/kg).
12. Expliquer pourquoi la BHE limite certains médicaments et quel type de molécules traverse plus facilement (hydrosoluble vs lipophile, ionisé/fortement lié).
13. Définir métabolisme et prodrogue, et rappeler que le foie est le site principal de métabolisation (++) dans le cours.
14. Distinguer phase I (oxydoréduction/réduction/hydrolyse, oxydation majeure) et phase II (conjugaison, hydrosolubilité, élimination urinaire).