Fiche de révision : Quantification des effets médicamenteux

📋 Plan du Cours

1. Pharmacodynamie et pharmacométrie
2. Liaison ligand-cible
3. Saturation et affinité
4. Compétition ligand-récepteur
5. Activation et relation dose-effet
6. Classification fonctionnelle
7. Intervalle thérapeutique

📖 1. Pharmacodynamie et pharmacométrie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodynamie : Caractérise qualitativement l’effet d’un médicament in vitro ou sur l’organisme vivant.
• Pharmacométrie : Caractérise quantitativement l’effet d’un médicament in vitro ou sur un organisme vivant.

📝 Points essentiels

• Les objectifs de la pharmacométrie sont les suivants:
  • caractériser l’interaction ligand-cible
  • déterminer les effecteurs
  • préciser la relation concentration-effet
  • déterminer un intervalle thérapeutique

💡 Astuce mémo

Pharmacodynamie = qualité, pharmacométrie = quantité

📖 2. Liaison ligand-cible

★ À maîtriser

• Une expérience de liaison d’un ligand radioactif comprend l’incubation de la préparation avec des quantités variables de ligand froid et de ligand radioactif, l’attente de l’équilibre, puis la séparation du ligand lié et libre avant le comptage de la radioactivité.

Compléments

• Les ligands tritiés, marqués au 3H, sont peu radioactifs, ont une longue demi-vie dépassant le siècle et servent notamment à marquer les petites molécules de synthèse, qui représentent 90 % des molécules testées.

• Les ligands iodés sont très fortement radioactifs, ont une demi-vie courte, servent notamment à marquer les peptides et nécessitent un marquage extemporané.

💡 Astuce mémo

Incuber → équilibrer → séparer → compter

📖 3. Saturation et affinité

🔑 Notions clés & Définitions

• Bmax : La quantité maximale de récepteurs présents dans la préparation.
• KD : La concentration de ligand nécessaire pour saturer 50 % des récepteurs et constitue une caractéristique du ligand radioactif.

★ À maîtriser

• La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique, mesurée en présence d’une quantité fixe de ligand froid, de la liaison totale mesurée sans ligand froid.

📌 Les liaisons spécifiques sont saturables et réversibles, tandis que les liaisons non spécifiques sont non saturables et non réversibles.

Compléments

📐 Formule — Dans une représentation de Scatchard, la pente de la droite vaut $-\frac{1}{K_D}$ et son intersection avec l’axe des abscisses donne le Bmax.

💡 Astuce mémo

Spécifique : saturable et réversible ; non spécifique : non saturable et non réversible

📖 4. Compétition ligand-récepteur

🔑 Notions clés & Définitions

• IC50 : La concentration de ligand froid nécessaire pour déplacer 50 % du ligand chaud.

📝 Points essentiels

• 🔄 Une expérience de compétition se déroule ainsi: fixer la quantité de préparation, ajouter une quantité fixe de ligand radioactif de référence, ajouter des concentrations croissantes de ligand froid testé, mesurer le déplacement du ligand radioactif

📐 Formule — La constante d’inhibition se calcule avec l’équation de Cheng et Prusoff : $K_i=\frac{IC_{50}}{1+[L^*]/K_D}$.

💡 Astuce mémo

Ligand froid croissant → déplacement du ligand chaud → calcul du Ki

📖 5. Activation et relation dose-effet

🔑 Notions clés & Définitions

• BRET : Le BRET mesure l’activation de la protéine G en détectant la diminution du transfert d’énergie lorsque l’hétérotrimère se dissocie en sous-unité α et en dimère βγ.
• CE50 : La concentration nécessaire pour obtenir la moitié de l’effet maximal et constitue une mesure de la puissance du médicament.

📝 Points essentiels

• Pour mesurer l’activation d’une protéine G par BRET, la sous-unité α est fusionnée à une luciférase et la sous-unité γ à GFP, puis la dissociation de l’hétérotrimère est détectée par une diminution du signal BRET.

• La relation concentration-effet peut être étudiée au niveau:

  • d’un second messager
  • d’une cellule ou d’un tissu
  • d’un organe
  • d’un organisme entier
  • d’une population

💡 Astuce mémo

Récepteur → protéine G → second messager → cellule → organisme

📖 6. Classification fonctionnelle

🔑 Notions clés & Définitions

• pD2 : Le logarithme négatif de la concentration d’antagoniste qui diminue de 50 % l’effet maximal de l’agoniste.

★ À maîtriser

• Les agonistes entiers ont une activité intrinsèque égale à 1 et peuvent atteindre le même Emax que la substance de référence, avec une CE50 pouvant varier selon la molécule.

• Les agonistes partiels ont une activité intrinsèque inférieure à 1 et ne peuvent jamais atteindre l’effet maximal de la substance de référence.

📌 Un antagoniste compétitif produit des effets surmontables par une concentration croissante d’agoniste, tandis qu’un antagoniste non compétitif produit des effets non surmontables.

• Les agonistes inverses ont une activité intrinsèque inférieure à 0 et suppriment l’activité constitutive de certains récepteurs en découplant le récepteur de ses effecteurs.

Compléments

📌 Un agoniste partiel ajouté à un agoniste entier peut réduire les effets de l’agoniste entier et ramener l’effet vers celui de l’agoniste partiel seul.

💡 Astuce mémo

Agoniste : AI positive ; antagoniste neutre : AI nulle ; agoniste inverse : AI négative

📖 7. Intervalle thérapeutique

🔑 Notions clés & Définitions

• Intervalle thérapeutique : L’écart entre la relation concentration-effet thérapeutique et la relation concentration-effet toxique.

📝 Points essentiels

📌 L’objectif de l’administration d’un médicament est d’obtenir un rapport bénéfice-risque optimal en maximisant l’effet thérapeutique tout en limitant les effets indésirables.

• La plupart des effets indésirables médicamenteux graves ne sont pas dose-dépendants et sont imprévisibles car ils dépendent de la constitution et des polymorphismes individuels.

💡 Astuce mémo

Effet recherché contre effet toxique

📊 Tableaux de synthèse

Types d’antagonisme

Activité intrinsèque