Fiche de révision : Génomique comparative et médicale

📋 Plan du Cours

1. Enjeux et échelles de la génomique
2. Objectifs de la génomique comparative
3. Homologie, orthologie et paralogie
4. Diversification des gènes dupliqués
5. Prédiction automatique des orthologies
6. Alignements de séquences génomiques
7. Conservation des séquences
8. Organisation chromosomique et synténie

📖 1. Enjeux et échelles de la génomique

🔑 Notions clés & Définitions

• Génomique médicale : Intègre les données génomiques avec la génomique fonctionnelle, la génomique des populations, l’épigénomique, la protéomique et la pharmacogénomique afin de mieux comprendre les bases génétiques de la réponse aux médicaments et des maladies.

★ À maîtriser

• Le projet de référence du pangénome humain étudie la variation génomique intraspécifique humaine à partir d’un vaste panel de génomes complets. — Human Pangenome Reference Consortium, A draft human pangenome reference, May 2023

Compléments

• La diversité microbienne terrestre est estimée à environ 1 trillion d’espèces, dont 99,99 % restent à découvrir. — Locey & Lennon, 2016

• La médecine génomique peut intervenir avant la conception, pendant la grossesse, à la naissance ou plus tard par un dépistage ciblé ou génomique.

💡 Astuce mémo

Du gène partagé à la variante individuelle

📖 2. Objectifs de la génomique comparative

★ À maîtriser

• Les éléments génomiques comparés comprennent:
  • les répertoires de gènes
  • l’organisation des éléments génomiques
  • les séquences génomiques

📌 Dans une comparaison génomique, les éléments contraints sont probablement fonctionnels, les caractéristiques propres à une espèce reflètent des innovations et les caractéristiques propres aux populations ou aux individus peuvent correspondre à des polymorphismes ou à des variants pathogènes.

• La génomique personnelle et médicale étudie les relations génotype-phénotype ainsi que les bases génétiques des maladies et des réponses aux médicaments.

Compléments

• La génomique des populations étudie l’effet de la sélection naturelle, de la dérive génétique et des migrations sur les génomes, ainsi que les adaptations à l’environnement et la protection de la biodiversité.

• La génomique appliquée sert à interpréter les séquences génomiques, à prédire les fonctions et à rechercher des cibles thérapeutiques, industrielles ou biotechnologiques.

💡 Astuce mémo

Comparer → interpréter → comprendre → appliquer

📖 3. Homologie, orthologie et paralogie

🔑 Notions clés & Définitions

• Homologie : Fitch, Syst. Zool., 1970 — Une relation entre des gènes qui dérivent d’un ancêtre commun.

★ À maîtriser

📌 Les orthologues résultent d’un événement de spéciation, tandis que les paralogues résultent d’un événement de duplication génique.

• Les orthologues conservent généralement la même fonction, tandis que les paralogues peuvent évoluer vers de nouvelles fonctions.

• L’orthologie permet de choisir des organismes modèles, de prédire la fonction et la localisation cellulaire de nouveaux gènes, ainsi que de transférer des connaissances sur les interactions protéine-protéine.

Compléments

• Selon la distance phylogénétique, la comparaison porte sur: les caractéristiques propres aux espèces chez des espèces proches, les éléments contraints et synténiques chez des espèces apparentées, les gènes codant des protéines partagés chez des espèces distantes

💡 Astuce mémo

Spéciation → orthologie ; duplication → paralogie

📖 4. Diversification des gènes dupliqués

★ À maîtriser

• Après une duplication, les copies d’un gène peuvent se répartir les fonctions ancestrales, l’une peut conserver la fonction initiale tandis que l’autre évolue vers une nouvelle fonction, ou les deux peuvent se spécialiser.

📌 Les outparalogues proviennent d’une duplication antérieure à la spéciation considérée, tandis que les inparalogues proviennent d’une duplication postérieure à la séparation des espèces considérées.

• Les relations orthologiques peuvent être (Koonin, 2005):
  • un-à-un
  • un-à-plusieurs
  • plusieurs-à-plusieurs

Compléments

• L’hémoglobine transporte l’oxygène des poumons vers les tissus périphériques, tandis que la myoglobine constitue une réserve d’oxygène et facilite son déplacement dans les muscles.

💡 Astuce mémo

Duplication → perte, nouvelle fonction ou spécialisation

📖 5. Prédiction automatique des orthologies

★ À maîtriser

• Les approches fondées sur les graphes comparent toutes les protéines entre elles, analysent le graphe de similarité et identifient des relations d’homologie.

📌 La méthode Reciprocal Best Hit prédit comme orthologues deux protéines qui sont réciproquement les meilleurs résultats de comparaison entre deux protéomes.

• Les méthodes fondées sur la phylogénie alignent plusieurs homologues, construisent un arbre de gènes, le comparent à un arbre des espèces et réconcilient les deux pour inférer les duplications et les pertes géniques.

Compléments

📌 La méthode Reciprocal Best Hit peut manquer certaines relations, notamment lorsque des inparalogues existent.

💡 Astuce mémo

Comparer → regrouper → construire l’arbre → réconcilier

📖 6. Alignements de séquences génomiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Chaining : Construit des ensembles ordonnés d’alignements compatibles, reliés par des espaces.
• Netting : Sélectionne le meilleur alignement chaîné pour chaque région génomique.

★ À maîtriser

• Les outils d’alignement comprennent:
  • MUMmer pour les petits génomes
  • Minimap2, très rapide mais moins sensible
  • BLASTZ ou LastZ pour les grands génomes
  • Cactus, précis mais coûteux en calcul

Compléments

• Pour les comparaisons chromosomiques, l’alignement peut éliminer les répétitions, être produit en deux étapes et parser les résultats afin d’augmenter la longueur des alignements.

💡 Astuce mémo

Initier strictement, étendre, chaîner puis sélectionner

📖 7. Conservation des séquences

★ À maîtriser

• GERP attribue un score de conservation à chaque position et identifie des éléments conservés constitués de segments de bases conservées. — Cooper et al, Genome Res., 2005

📌 PhyloP estime si chaque nucléotide évolue plus vite ou plus lentement que prévu, tandis que phastCons estime la probabilité qu’un nucléotide appartienne à un élément conservé en tenant compte des sites voisins. — Pollard et al, Gen Res., 2009

Compléments

• Les alignements multiples peuvent être réalisés avec Cactus, MultiZ, EPO ou MAUVE selon la taille des génomes, la précision recherchée et la disponibilité d’un arbre phylogénétique.

• EPO comprend:

  • Enredo pour rechercher des segments colinéaires
  • Pecan pour produire un alignement global à partir de blocs locaux
  • Ortheus pour inférer une séquence ancestrale

💡 Astuce mémo

PhyloP mesure un site ; phastCons mesure un élément

📖 8. Organisation chromosomique et synténie

🔑 Notions clés & Définitions

• Synténie : Simakov & Kawashima, Dev Biol, 2017 — Correspond à la conservation de l’ordre des gènes entre des génomes comparés.

★ À maîtriser

• La recherche de synténie peut identifier les orthologues, localiser physiquement les gènes sur les chromosomes, détecter les gènes colocalisés selon des critères définis et représenter graphiquement les blocs obtenus.

• Chez l’humain et la banane, les orthologues constituent les caractéristiques génomiques les plus conservées, mais la séparation des deux lignées remonte à 1,5 milliard d’années, ce qui empêche une conservation globale significative du génome.

Compléments

• Une seconde approche de recherche de synténie aligne les séquences génomiques puis identifie des segments colinéaires selon des critères variables.

💡 Astuce mémo

Des blocs de gènes conservés comme des segments alignés entre chromosomes

📊 Tableaux de synthèse

Relations d’homologie