Fiche de révision : Hérédité mendélienne humaine

📋 Plan du Cours

1. Notions fondamentales de génétique
2. Transmission autosomique dominante
3. Mutations de novo et mosaïcisme germinal
4. Pénétrance et expressivité
5. Transmission autosomique récessive
6. Risques familiaux et homozygotie
7. Hardy-Weinberg et consanguinité
8. Hérédité liée au chromosome X
9. Transmission récessive liée à X
10. Transmission dominante liée à X

📖 1. Notions fondamentales de génétique

🔑 Notions clés & Définitions

• Locus : Emplacement d’un gène sur un chromosome.
• Allèle : Version d’un gène située à un locus particulier, qui diffère des autres par sa séquence nucléotidique.
• Génotype : Constitution ou composition génétique d’un individu.
• Phénotype : Ensemble des caractères d’un individu, apparents ou non, correspondant à l’expression de son génotype.

📝 Points essentiels

📌 Un individu est homozygote à un locus si ses deux allèles y sont identiques, et hétérozygote s’ils diffèrent par une mutation.

📌 Un caractère dominant s’exprime à l’état hétérozygote, tandis qu’un caractère récessif ne s’exprime qu’à l’état homozygote.

💡 Astuce mémo

Génotype = constitution génétique ; phénotype = caractères exprimés

📖 2. Transmission autosomique dominante

🔑 Notions clés & Définitions

• Hérédité monogénique : Concerne les maladies dues à une mutation touchant un seul locus, c’est-à-dire un seul gène.

★ À maîtriser

• Dans l’hérédité autosomique dominante, la mutation s’exprime à l’état hétérozygote.

• Lorsqu’un parent hétérozygote atteint transmet une maladie autosomique dominante, il transmet l’allèle muté à la moitié de ses enfants en moyenne, indépendamment du sexe du parent ou de l’enfant.

• Dans un arbre généalogique autosomique dominant, les deux sexes peuvent être atteints et la transmission est généralement verticale, de génération en génération.

Compléments

📌 Dans une transmission autosomique dominante typique, un individu atteint a un parent atteint, tandis qu’un individu sain ne transmet pas la maladie à ses enfants.

• L’achondroplasie est un exemple de maladie autosomique dominante.

📖 3. Mutations de novo et mosaïcisme germinal

★ À maîtriser

📌 Un cas sporadique autosomique dominant peut apparaître chez un individu dont les parents sont sains à la suite d’une mutation de novo.

Compléments

• Les mutations de novo autosomiques dominantes peuvent apparaître lors de la gamétogenèse maternelle ou paternelle, sans que l’origine puisse être déterminée à partir du seul cas décrit.

📌 Le cours relie un taux élevé de mutations de novo à une faible fertilité des personnes atteintes, car la mutation est alors moins souvent transmise par un parent.

• Un taux de mutation de 100 % signifie, selon le cours, que la maladie provient de mutations de novo et non de parents atteints, comme dans le nanisme thanatophore.

• Un taux de mutation très faible, proche de 0, est illustré par la maladie de Huntington, dont les allèles mutés sont presque toujours transmis par un parent atteint.

• L’âge paternel avancé favorise les mutations de novo, car la spermatogenèse se poursuit avec des divisions cellulaires au cours de la vie, contrairement au pool d’ovocytes féminins qui mûrit.

💡 Astuce mémo

Mutation germinale de novo → maladie chez un enfant malgré des parents sains

📖 4. Pénétrance et expressivité

🔑 Notions clés & Définitions

• Mosaïque germinale : Coexistence de cellules normales et de cellules mutées dans la lignée germinale d’un parent, sans nécessairement modifier son phénotype somatique.

• Pénétrance : Proportion d’hétérozygotes porteurs d’une mutation qui présentent des signes de la maladie.
• Expressivité : Variabilité des manifestations d’un même gène entre individus, évaluable par le nombre de tissus atteints ou la sévérité de l’atteinte.

📝 Points essentiels

📌 En cas de mosaïque germinale, le risque de récurrence dépend de la proportion de cellules germinales portant l’allèle muté, proportion qui n’est pas directement connue.

• Une pénétrance de 70 % signifie que 70 % des individus porteurs de la mutation développent la maladie.

• Pour la maladie de Huntington, le cours indique une pénétrance de 0 % à la naissance, de 50 % vers 35 ans et de 100 % à 80 ans.

• La polydactylie de type IV et l’holoprosencéphalie récidivante sont citées comme maladies autosomiques dominantes à expressivité variable.

💡 Astuce mémo

Pénétrance = proportion de porteurs atteints ; expressivité = variation des manifestations

📖 5. Transmission autosomique récessive

🔑 Notions clés & Définitions

• Hérédité autosomique récessive : Maladie dont les signes cliniques apparaissent chez les individus homozygotes pour le gène muté, tandis que les hétérozygotes sont généralement des porteurs sains.

★ À maîtriser

• Pour deux parents hétérozygotes porteurs sains d’une maladie autosomique récessive, chaque grossesse présente les génotypes possibles AA, Aa, aA et aa.

• Pour deux parents hétérozygotes porteurs sains, le risque d’avoir un enfant atteint est de 1/4 à chaque grossesse, indépendamment du sexe de l’enfant.

Compléments

• Pour deux parents hétérozygotes porteurs sains, chaque grossesse présente une probabilité de 1/4 d’avoir un enfant AA et de 2/4 d’avoir un enfant hétérozygote Aa ou aA.

• La transmission autosomique récessive est généralement horizontale dans l’arbre généalogique, car les parents d’un enfant atteint sont le plus souvent sains et hétérozygotes.

• Les exemples cités sont : la mucoviscidose liée à CFTR, les thalassémies, la drépanocytose, certaines maladies métaboliques comme la phénylcétonurie, des surdités, des cécités, des syndromes malformatifs

📖 6. Risques familiaux et homozygotie

★ À maîtriser

📌 Si un couple a déjà eu un enfant atteint d’une maladie autosomique récessive, les deux parents sont considérés comme hétérozygotes, et le risque d’atteinte à chaque grossesse est de 1/4.

• Dans la fratrie d’un individu atteint d’une maladie autosomique récessive, un frère ou une sœur non atteint a un risque de 2/3 d’être hétérozygote.

Compléments

📌 À chaque génération supplémentaire de parenté, le risque d’hétérozygotie est divisé par deux selon le cours.

• Pour le frère d’un malade atteint de mucoviscidose, le cours donne un risque de 1/150 d’avoir un enfant atteint avec une personne de la population générale.

💡 Astuce mémo

Risque du frère non atteint d’un malade récessif : 2/3 d’être hétérozygote

📖 7. Hardy-Weinberg et consanguinité

🔑 Notions clés & Définitions

• Consanguinité : Situation d’un couple dont les deux membres ont au moins un ancêtre commun, ce qui augmente le risque d’avoir hérité d’un allèle commun et d’avoir un enfant homozygote à ce locus.

★ À maîtriser

📐 Formule - Selon Hardy-Weinberg, les fréquences alléliques vérifient $p+q=1$ et les fréquences génotypiques vérifient $p^2+2pq+q^2=1$.

• Dans le modèle de Hardy-Weinberg, la fréquence des hétérozygotes est $2pq$ et celle des homozygotes récessifs est $q^2$.

📌 La consanguinité augmente le risque de maladie autosomique récessive, et le risque relatif lié à la consanguinité est d’autant plus important que la maladie est rare.

Compléments

• Dans le modèle de Hardy-Weinberg présenté, p désigne la fréquence de l’allèle A et q celle de l’allèle récessif a.

📖 8. Hérédité liée au chromosome X

📝 Points essentiels

• Un homme ne possède qu’un seul exemplaire des gènes liés au chromosome X et est donc hémizygote pour ces gènes.

• Une femme possède deux exemplaires des gènes liés au chromosome X.

📌 Dans une maladie liée au chromosome X, un père ne transmet jamais son chromosome X à son fils, auquel il transmet son chromosome Y.

💡 Astuce mémo

Père → fils impossible pour un caractère lié à X ; le père transmet son Y à son fils

📖 9. Transmission récessive liée à X

★ À maîtriser

• Dans une maladie récessive liée à X, un homme porteur de l’allèle muté est atteint, tandis qu’une femme hétérozygote est généralement conductrice non atteinte.

• Un homme atteint d’une maladie récessive liée à X ne la transmet pas à ses fils, mais toutes ses filles sont conductrices.

• Une femme conductrice d’une maladie récessive liée à X peut transmettre l’allèle muté à ses filles comme à ses garçons.

Compléments

• Les femmes conductrices peuvent être obligatoires ou potentielles, ces dernières comprenant notamment des femmes de la lignée maternelle et des descendantes de sœurs d’enfants atteints.

• Une maladie récessive liée à X peut résulter d’une mutation de novo plutôt que de la transmission par une mère conductrice.

• Le cours indique que, pour les affections récessives liées à X concernées, environ 1/3 des cas sont dus à une mutation de novo et les 2/3 restants à une transmission par une mère conductrice.

• La myopathie de Duchenne est une maladie récessive liée à X pouvant être transmise par une mère conductrice ou apparaître par mutation de novo.

• Après une mutation de novo liée à X, le cours estime à 2 à 5 % le risque de mosaïque germinale et de récurrence pour une grossesse suivante.

📖 10. Transmission dominante liée à X

★ À maîtriser

• Dans une maladie dominante liée à X, l’allèle muté s’exprime chez une femme hétérozygote.

📌 Un homme atteint d’une maladie dominante liée à X transmet la maladie à toutes ses filles et à aucun de ses fils.

Compléments

• Le syndrome de Rett est présenté comme une affection dominante liée à X grave observée chez les filles, généralement issue d’une mutation de novo chez des parents sains.

💡 Astuce mémo

Père atteint : toutes ses filles atteintes, aucun fils atteint