Fiche de révision : Introduction à la radiosynthèse

📋 Plan du Cours

1. Principes du radiomarquage
2. Activité et rendements radiochimiques
3. Préparation et identification des molécules marquées
4. Production des radioisotopes
5. Radiochimie du carbone 11
6. Transformations au carbone 11
7. Production du fluor 18
8. Propriétés du fluor-18
9. Radiofluoration nucléophile
10. Radiofluoration électrophile et indirecte
11. Radiochimie de l’iode
12. Radiochimie du tritium

📖 1. Principes du radiomarquage

★ À maîtriser

• Les utilisations des molécules radiomarquées comprennent :
  • le binding
  • l’autoradiographie
  • le dosage radio-immunologique (RIA)
  • l’imagerie TEMP/SPECT
  • l’imagerie TEP/PET
  • la radiothérapie vectorisée (RIT)

📌 Le radiomarquage d’un métal repose généralement sur une complexation métal-ligand dans une cage, tandis que le radiomarquage d’un non-métal repose sur une liaison covalente par partage d’électrons.

Compléments

• [18Ga]-DOTA-Peg2-biotin illustre un radiomarquage métallique par complexation, tandis que [18F]-FDG illustre un radiomarquage covalent par un non-métal.

• Les radio-isotopes visés dans le cours sont le 11C, le 18F, le 123I et le 3H.

📖 2. Activité et rendements radiochimiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Activité radioactive : Le nombre d’atomes radioactifs qui se désintègrent par unité de temps.
• Demi-vie radioactive : La demi-vie radioactive, notée t1/2, est le temps au bout duquel l’activité initiale est divisée par deux; après deux demi-vies, elle est divisée par quatre.
• Conversion radiochimique : La conversion radiochimique (RCC) est le rapport entre l’activité du produit non isolé et l’activité totale utilisée dans la synthèse; elle se lit directement sur un radiochromatogramme HPLC ou radioTLC.
• Activité spécifique molaire : L’activité spécifique molaire d’une source, notée Am, est l’activité mesurée pour une quantité de matière donnée et s’exprime en Bq·mol⁻¹.

★ À maîtriser

• Le becquerel (Bq), unité SI de l’activité, correspond à une désintégration par seconde, et un curie (Ci) correspond à 37 × 10⁹ désintégrations par seconde.

Compléments

• Les demi-vies indiquées sont de 20 minutes pour le 11C, 8 jours pour le 131I, 5,3 ans pour le 60Co, 5730 ans pour le 14C et 4,5 × 10⁹ ans pour le 238U.

• Pour les isotopes à courte période, comme le 18F et le 11C, le RCY peut être corrigé en tenant compte de la décroissance radioactive pendant la synthèse.

• Dans l’exemple de radiosynthèse de [18F]fluoro-L-DOPA, 1 MBq récupéré à 15 h 30 à partir de 5 MBq utilisés à 13 h 30 donne un RCY non corrigé de 20 %; après correction de décroissance, l’activité initiale équivalente à 15 h 30 est 2,34 MBq et le RCY corrigé est de 43 %.

📖 3. Préparation et identification des molécules marquées

★ À maîtriser

📌 Dans un marquage isotopique, un atome déjà présent dans la molécule est remplacé par un isotope radioactif et le devenir biologique de la molécule n’est pas modifié; dans un marquage non isotopique, un atome radioactif est ajouté et le devenir biologique peut être modifié.

📌 La radiosynthèse nécessite une radioprotection adaptée, mise en place par une Personne Compétente en Radioprotection (PCR), et une manipulation sous hotte ou en boîte à gants.

Compléments

📌 La nomenclature du radiomarquage insère l’isotope radioactif entre crochets dans le nom IUPAC, par exemple 6-fluoro-L-DOPA devient [18F]6-fluoro-L-DOPA.

• Pour les ions, la notation peut placer l’isotope dans l’espèce marquée, comme NaI devenant Na125I ou Br⁻ devenant 76Br⁻.

• Les références froides, notamment la référence froide protégée, sont nécessaires pour suivre le déroulement d’une radiosynthèse par radio-HPLC.

📖 4. Production des radioisotopes

★ À maîtriser

• Les radio-isotopes produits notamment par cyclotron à partir d’un faisceau de protons sont :
  • 18F
  • 11C
  • 13N
  • 15O

Compléments

• Les radioéléments indiqués comme produits par des cyclotrons plus puissants comprennent :
  • 44Sc
  • 47Sc
  • 64Cu
  • 67Cu
  • 68Ge
  • 82Sr
  • 166Ho
  • 211At

📌 Les réacteurs nucléaires produisent des radio-isotopes par bombardement neutronique, en plus grande quantité et à plus faible coût que les moyens évoqués pour les cyclotrons.

📖 5. Radiochimie du carbone 11

🔑 Notions clés & Définitions

• Méthode du solvant captif : La méthode du solvant captif réalise la réaction directement dans une boucle HPLC en présence d’une quantité minimale de solvant et de réactif.

★ À maîtriser

• Le 11C a une demi-vie de 20 minutes, ce qui nécessite un cyclotron sur le lieu de la synthèse.

• Le 11C est produit en cyclotron à partir d’une source de N₂ et est utilisé notamment pour l’imagerie PET.

• Le [11C]CH3I et le [11C]CH3OTf sont des sources de méthyle électrophiles produites automatiquement pour la radiosynthèse.

Compléments

• La production du [11C]CH3I passe par la conversion du [11C]CO₂ en [11C]CH₄, puis par réaction avec I₂ à 700 °C.

• Le [11C]CH3OTf peut être obtenu à partir du [11C]CH3I par réaction avec AgOTf pendant 10 à 15 minutes; le [11C]CH3OTf est un agent de méthylation plus réactif.

• Les sources de méthyle [11C]CH3I et [11C]CH3OTf permettent notamment des méthylations O et N, dont la production automatisée de raclopride est un exemple.

💡 Astuce mémo

CH₄ → CO₂ → CH₃I ou CH₃OTf

📖 6. Transformations au carbone 11

★ À maîtriser

• Le [11C]CH3I peut servir aux méthylations médiées par le palladium, notamment aux couplages de Stille et de Suzuki.

Compléments

• Les voies de cyanation au 11C mentionnées comprennent :
  • l’ouverture d’aziridine
  • l’addition conjuguée
  • la cyanation palladocatalysée
  • la cyanation cuprocatalysée
  • la substitution nucléophile aromatique (SNAr)

• Le [11C]CO₂ peut être utilisé en réaction de Grignard, pour former un chlorure d’acide, un amide à haute température ou un isocyanate.

• Le [11C]phosgène permet la préparation d’urées symétriques ou dissymétriques et des synthèses d’isoquinoléines par débenzylation.

• La carbonylation au 11C utilise notamment des catalyses au Pd(0) ou au Rh(I); le [11C]CO₂ peut être converti en CO avec du molybdène à 820 °C pendant 5 minutes.

📌 Comme le gaz de carbonylation est peu soluble en milieu organique, les procédés de recirculation et les réacteurs sous pression sont nécessaires.

• La production automatisée de [11C]COCl₂ à partir de [11C]CH₄ passe par [11C]CCl₄, avec Cl₂ à 560 °C puis Fe à 320 °C, et dure 10 à 15 minutes; la voie illustrée est catalysée à l’antimoine.

• Une formation d’amide via un adduit de CO peut être réalisée à pression normale en augmentant la surface de contact entre le catalyseur et les réactifs pour activer le catalyseur.

📖 7. Production du fluor 18

★ À maîtriser

• La production du 18F par réaction 18O(p,n)18F peut utiliser comme cible de l’eau H₂¹⁸O ou un mélange gazeux ¹⁸O₂, Kr et ¹⁹F₂.

Compléments

• La production du 18F décrite conduit soit au [18F]F₂ à partir d’une cible gazeuse, soit au [18F]fluorure en solution aqueuse à partir de H₂¹⁸O.

📖 8. Propriétés du fluor-18

★ À maîtriser

• Le fluor-18 est utilisé en imagerie PET et possède une demi-vie de 110 minutes.

📌 Le [18F]F₂ est une source de fluor électrophile 18F⁺, tandis que le [18F]fluorure aqueux fournit du fluorure nucléophile 18F⁻.

Compléments

• L’activité spécifique du fluor-18 peut être de 0,35 à 2 GBq/μmol ou atteindre 40 000 GBq/μmol.

• Une activité spécifique faible du fluor-18 peut être due à la dilution isotopique.

📖 9. Radiofluoration nucléophile

★ À maîtriser

• Le [18F]fluorure nucléophile peut être utilisé sous forme de [18F]KF avec K222 ou de [18F]R₄NF.

• La substitution nucléophile aliphatique permet de remplacer X par 18F dans RCH₂X, où X peut être I, Br, OMs, OTs, ONs ou OTf, pour former RCH₂18F.

• La substitution nucléophile aromatique par le fluorure 18F fonctionne sur des arènes pauvres en électrons.

Compléments

• Le [18F]fluorure aqueux est peu ou pas réactif avant activation.

• Les groupes partants cités sont :

  • NO₂
  • ammonium
  • triazène
  • halogène
  • diazonium

• La substitution nucléophile aromatique concertée peut utiliser un groupe hydroxyle comme groupe partant, selon Neumann, Hooker et Ritter, « Concerted Nucleophilic Aromatic Substitution with 19F− and 18F− », 2016. - Neumann, C. N.; Hooker, J. M.; Ritter, T.

📖 10. Radiofluoration électrophile et indirecte

🔑 Notions clés & Définitions

• Groupe prosthétique : Molécule organique non protéique maintenue dans une structure protéique par des liaisons covalentes permanentes et éventuellement par des liaisons faibles, comme les liaisons ioniques ou hydrogène.

★ À maîtriser

• Les sels d’iodonium permettent le marquage au fluor-18 d’arènes pauvres ou riches en électrons, et le marquage est favorisé sur le dérivé du benzène.

Compléments

• Les ylures d’iodonium permettent le marquage au fluor-18 d’arènes pauvres ou riches en électrons.

• La fluoration électrophile au fluor-18 permet la substitution électrophile aromatique et la fluoration de doubles liaisons.

• La fluoration électrophile peut être réalisée à partir de dérivés de l’étain, du mercure ou de l’argent, ainsi qu’avec [18F]Selectfluor.

• Les groupes prosthétiques et réactifs cités comprennent :

  • maléimides
  • FDG
  • agents d’alkylation
  • agents d’acylation
  • réactifs de chimie click
  • sels de trifluoroborates

• Le marquage des biomolécules par organotrifluoroborates peut être réalisé en une étape ; l’exemple AMBF₃-octréotate utilise 75 nmol, dure 25 minutes, donne un rendement radiochimique supérieur à 25 % et une activité spécifique supérieure à 3 Ci/μmol sans purification HPLC, selon Perrin, 2016, et Liu et al., 2015. - Perrin, D. M., [18/F]-Organotrifluoroborates as Radioprosthetic Groups for PET Imaging: From Design Principles to Preclinical Applications

📖 11. Radiochimie de l’iode

★ À maîtriser

• Les isotopes de l’iode cités sont 123I, 124I, 125I et 131I, de demi-vies respectives de 13 heures, 4 jours, 59 jours et 8 jours.

📌 La substitution nucléophile aromatique de l’iode remplace un groupe partant, tandis que la substitution électrophile aromatique introduit l’iode sur l’arène, notamment en remplaçant un hydrogène ou un groupe organostannane.

Compléments

• Les usages cités sont :

  • imagerie SPECT
  • imagerie PET
  • biologie, notamment le RIA et le binding
  • radiothérapie

• Les sources de production citées comprennent la production par cyclotron et des sources commerciales en solution aqueuse ; les réactions indiquées sont 124Xe(p,pn)123I, 124Xe(n,γ)125I et 130Te(n,γ)131I.

• Les groupes partants cités pour la radioiodation par SNAr comprennent l’iode, les triazènes et les sels de diazonium ; le brome est également indiqué comme groupe partant.

• Les oxydants cités sont :

  • H₂O₂ en milieu acide
  • chloramine-T
  • Iodogen
  • Iodogen sur billes supportées

• La méthode de radioiodation électrophile utilisant un organostannane est présentée comme la méthode la plus utilisée.

• La radioiodation de l’iodocurcumine par Na¹²³I et chloramine-T à température ambiante pendant 15 minutes dans THF/H₂O donne un rendement radiochimique de 15 %.

• La radioiodation de DANA par Na¹²⁵I et chloramine-T à température ambiante pendant 10 minutes dans THF/H₂O donne un rendement radiochimique de 47 %, une pureté radiochimique supérieure à 99 % et une activité spécifique d’environ 74 GBq·μmol⁻¹.

💡 Astuce mémo

SNAr remplace un groupe partant ; SEAr introduit l’iode sur l’arène.

📖 12. Radiochimie du tritium

★ À maîtriser

• Le tritium ³H, ou T, possède une demi-vie de 12,3 ans et sa source principale est T₂.

• La tritiation catalytique hétérogène avec T₂ permet de réduire les liaisons C=C, C≡C, C=N et C=O.

Compléments

• La tritiation catalytique homogène avec le catalyseur de Wilkinson permet de réduire une double liaison C=C.

• La métallation constitue une méthode de tritiation et peut utiliser l’eau tritiée comme alternative à T₂, notamment avec des réactifs de Grignard.

• Les méthodes citées comprennent : réaction de Shapiro avec T₂O, formation de diimide tritié pour réduire une double liaison C=C, production d’iodométhane tritié pour alkylation des groupes OH, NH et SH

• Les agents de réduction tritiés cités sont :

  • lithium triéthylborohydrure ou superhydrure
  • hydrure de tributylétain
  • borane
  • LAH
  • hydrure de lithium
  • borohydrure de sodium
  • triacétoxyborohydrure de sodium

• Les applications des agents de réduction tritiés citées comprennent la réduction de CO₂, la formylation de Vilsmeier-Haack, la métallation, la formylation de l’amine terminale d’un peptide, la synthèse d’amines tritiées, la réduction des carbonyles, la réduction de CO₂ suivie d’alkylation, la synthèse et la réduction au 9-BBN tritié, la déshalogénation, la désoxygénation et la dénitration.