QCM : Mésappariements et réparation de l’ADN (28 questions)

Explication

Un mésappariement est une association de bases non conforme à la complémentarité de Watson et Crick dans un acide nucléique double brin. Il peut être réversible, contrairement à une mutation fixée et héritable. Une mutation fixée n’est donc pas un mésappariement transitoire, et une paire complémentaire ne définit pas cette anomalie.

Explication

La réparation de l’ADN favorise la transmission fidèle de l’information et la stabilité du génome. Elle agit notamment contre les erreurs de réplication et les agents mutagènes. Elle ne remplace pas la réplication et ne transforme pas les dommages en mutations héréditaires.

Explication

Un défaut des systèmes de réparation peut favoriser la mort cellulaire et le vieillissement. Il peut aussi contribuer à des pathologies génétiques constitutionnelles, acquises, ainsi qu’à certains cancers. Il n’assure donc pas une protection accrue contre les cancers et ne diminue pas le risque pathologique.

Explication

Le mésappariement simple correspond à une seule paire de bases mal appariée. Une boucle d’insertion-délétion implique une ou plusieurs bases non appariées formant une boucle. Elle ne se limite donc pas à une paire unique sans base non appariée.

Explication

Un microsatellite est une courte séquence d’ADN répétée en tandem, avec des motifs de 1 à 6-10 nucléotides. Ces motifs sont répétés généralement 5 à 20 fois. Il ne s’agit donc ni d’une séquence unique ni d’une répétition limitée à deux à quatre occurrences.

Explication

Les erreurs des ADN polymérases peuvent provenir d’une mauvaise incorporation, de formes tautomères mineures ou d’une relecture 3’→5’ imparfaite. Une relecture efficace corrige les erreurs, tandis que sa défaillance les laisse persister. Une correction complète ne constitue donc pas une origine d’erreur.

Explication

La désamination spontanée de la cytosine produit de l’uracile, alors que celle de la 5-méthylcytosine produit de la thymine. Cette dernière peut s’apparier incorrectement avec la guanine et créer un mésappariement T-G. Les produits proposés en inversion sont donc incorrects.

Explication

Dans une séquence répétée, la polymérase peut décrocher, ce qui entraîne un désalignement des brins. Une boucle peut alors se former sur le brin néosynthétisé ou sur le brin matrice, mais pas simultanément sur les deux brins. Le phénomène ne correspond donc ni à un appariement parfait maintenu pendant toute la synthèse, ni à une boucle apparue avant le décrochage, ni à une absence de structure en boucle.

Explication

La relecture exonucléasique améliore la fidélité pendant la synthèse, en faisant passer la fréquence d’environ une erreur sur $10^5$ nucléotides à une erreur sur $10^7$ nucléotides. Le système MMR intervient après la réplication, tandis que MutSα reconnaît les mésappariements d’un nucléotide et les petites boucles de 1 à 2 nucléotides. MutSβ reconnaît principalement les boucles indel d’au moins 2 nucléotides.

Explication

Le MMR agit après la réplication : il reconnaît le mésappariement, incise le brin néosynthétisé à distance, excise la région fautive, puis la resynthétise et la ligature. Il ne fonctionne donc pas pendant la synthèse initiale et ne se limite pas au remplacement direct d’un seul nucléotide.

Explication

MutSα correspond à MSH2-MSH6 et reconnaît les mésappariements d’un nucléotide ainsi que les petites boucles de une à deux nucléotides. MutSβ correspond à MSH2-MSH3 et reconnaît les boucles indel d’au moins deux nucléotides ; les associations et spécificités inversées sont donc incorrectes.

Explication

Une lésion est une altération structurale ou chimique potentiellement réversible par réparation. Elle ne devient une mutation que si elle entraîne, après réplication et division, une modification de séquence héritable ; elle peut donc être réparée sans changement de séquence et n’est pas immédiatement une mutation.

Explication

Les lésions répertoriées comprennent les cassures, les pontages, les dimères de pyrimidines, les adduits, les désaminations, les lésions oxydatives et les pertes de bases. Les erreurs de traduction et les anomalies de transcription ne sont pas des lésions structurales de l’ADN dans cette classification.

Explication

Les lésions endogènes proviennent de processus cellulaires tels que les erreurs de réplication, la recombinaison, la transposition, les espèces réactives de l’oxygène et les hydrolyses spontanées. Les expositions environnementales, notamment les UV, relèvent de causes exogènes et non endogènes.

Explication

Les UV induisent principalement des dimères de thymine, les radiations ionisantes des cassures simple et double brin, et la chaleur des pertes de bases. Les cassures double brin ne sont donc pas la lésion principale des UV, et les dimères de thymine ne sont pas l’effet principal de la chaleur.

Explication

Une lésion peut être réparée fidèlement sans modifier la séquence, réparée de façon infidèle et devenir une mutation, ou conduire à la mort cellulaire si elle est irréparable. La réparabilité conditionne donc le devenir de la cellule.

Explication

La désamination de la 5-méthylcytosine produit une thymine et favorise les substitutions C:G vers T:A. Environ 3 % des cytosines humaines sont méthylées en position 5, ce qui contribue à l’importance de ce mécanisme ; l’uracile provient de la désamination de la cytosine non méthylée.

Explication

Les systèmes détectent le dommage, recrutent les protéines nécessaires, puis excisent la région altérée. Le brin est ensuite resynthétisé et l’ADN ligaturé ; la ligature ne précède donc pas l’excision et la resynthèse ne précède pas la détection.

Explication

La réparation directe figure parmi les principales voies, avec le MMR, le BER, le NER et les réparations des cassures simple ou double brin. Le BER et le NER ne remplacent pas les voies des cassures double brin, et HR comme NHEJ concernent les cassures double brin.

Explication

La réparation directe inverse la lésion sans excision d’ADN, notamment grâce à MGMT pour la O6-méthylguanine. L’excision d’une portion d’ADN caractérise plutôt le BER ou le NER, et la réparation directe ne correspond pas au NER.

Explication

Le BER débute par la reconnaissance de la base lésée par une ADN glycosylase, suivie de la création d’un site AP. APE1 clive ce site, puis une polymérase comble l’espace et une ligase termine la réparation ; l’excision d’une trentaine de nucléotides et l’ouverture étendue relèvent du NER.

Explication

Le BER répare principalement les petites lésions de bases qui ne déforment pas fortement l’ADN, notamment les oxydations. Les désaminations et les alkylations relèvent aussi du BER, tandis que les dimères de thymine et les cassures double brin ne constituent pas ses cibles principales.

Explication

Le NER reconnaît les lésions déformant l’ADN, ouvre la double hélice et excise environ 20 à 32 nucléotides du brin lésé. Une base isolée retirée par glycosylase relève du BER, et le NER est suivi d’une resynthèse puis d’une ligature.

Explication

La recombinaison homologue comprend la reconnaissance de la cassure, la résection, la recherche d’homologie et l’invasion d’une chromatide sœur. Elle comporte ensuite une synthèse, une résolution puis une ligature ; elle ne fonctionne donc pas sans homologie et ne ligature pas directement les extrémités comme le NHEJ.

Explication

La recombinaison homologue utilise une chromatide sœur comme matrice et permet une réparation fidèle, principalement pendant les phases S et G2. Elle n’est donc pas principalement active en G1, et le NHEJ ne fournit pas sa matrice homologue.

Explication

Le NHEJ reconnaît les extrémités cassées grâce à Ku70-Ku80, les aménage si nécessaire, puis les rapproche et les ligature sans matrice homologue. L’utilisation d’une chromatide sœur, la recherche d’homologie et l’excision de plusieurs nucléotides caractérisent d’autres mécanismes.

Explication

Le syndrome de Lynch résulte d’une mutation constitutionnelle d’un gène MMR, notamment MSH2, MSH6, MLH1 ou PMS2. La recombinaison homologue concerne plutôt BRCA1/2, les cancers cutanés après UV évoquent le xeroderma pigmentosum, et les autres propositions attribuent à tort le syndrome à une anomalie acquise ou à la réparation des cassures simple brin.

Explication

Un déficit MMR peut provoquer une instabilité des microsatellites, détectable par la comparaison des tailles des STR entre tissu normal et tissu tumoral. Le système MMR est distinct de la recombinaison homologue, tandis que des profils STR identiques ne caractérisent pas cette instabilité et que BRCA1/2 n’en sont pas la cause.