★ À maîtriser
Au cours du cycle cellulaire, la cellule double de masse, duplique son génome et ses organites, puis les répartit entre deux cellules descendantes.
Les gènes de contrôle du cycle cellulaire déterminent notamment la taille de l’organisme et empêchent que la division cellulaire devienne incontrôlée et conduise au cancer.
Compléments
📌 Chez l’humain, les cellules de la peau, de la muqueuse intestinale et de la moelle osseuse continuent de se diviser, tandis que les cellules photosensibles de l’œil, les neurones et les cellules musculaires squelettiques ne se divisent pas.
★ À maîtriser
L’interphase comprend les phases G1, S et G2 et correspond à la période de croissance de la cellule.
Pendant la phase G1, la cellule grossit et synthétise l’ARNm ainsi que les protéines, notamment les histones, nécessaires à la synthèse de l’ADN.
Pendant la phase S, l’ADN est répliqué et, à la fin de cette phase, chaque chromosome est formé de deux chromatides sœurs et la quantité d’ADN atteint 4n.
Compléments
📌 La durée de G1 est très courte, voire presque absente, dans les cellules à développement rapide comme les cellules embryonnaires, intestinales adultes ou cancéreuses, tandis qu’elle peut durer de 1 à 2 ans dans les cellules hépatiques dont le cycle dure également de 1 à 2 ans.
La phase S dure environ 7 h, quelle que soit la durée du cycle cellulaire.
La phase G2 suit l’achèvement de la phase S, précède directement la mitose et se termine au début de la prophase.
Pendant la phase G2, la cellule continue de synthétiser des protéines et se prépare à la mitose, notamment en commençant à condenser ses chromosomes.
G1 → S → G2 : croissance, réplication, préparation à la mitose.
★ À maîtriser
Au cours de la prophase, les centrioles recrutent des microtubules et forment un fuseau mitotique en s’écartant vers les extrémités opposées du noyau.
En prophase, la kinase cycline B/CDK1 est activée dans le noyau par la phosphatase cdc25, puis phosphoryle des protéines nucléaires, notamment les lamines, ce qui entraîne la désintégration de la membrane nucléaire.
En prométaphase, la membrane nucléaire éclate et les kinétochores, dont l’assemblage a commencé avant cette phase au niveau des centromères, servent de points d’attache aux microtubules.
Dans chaque demi-fuseau et son aster associé, les microtubules ont leurs extrémités négatives près du pôle et leurs extrémités positives à distance du pôle.
Après leur attachement aux kinétochores, les microtubules kinétochoriens déplacent les chromosomes vers le milieu de la cellule.
Compléments
📌 La prométaphase est parfois considérée comme une phase distincte, mais certains textes l’incluent dans la prophase.
Chez les cellules animales, plusieurs microtubules kinétochoriens s’attachent généralement au kinétochore de chaque chromatide d’un chromosome.
La dépolymérisation expérimentale des microtubules détruit le fuseau et libère les chromosomes en métaphase ou en prométaphase, qui reviennent à la métaphase lorsque le traitement est arrêté.
La dissolution du fuseau en métaphase empêche le cycle cellulaire de progresser et permet un blocage expérimental des cellules à cette étape.
Extrémité négative près du pôle, extrémité positive vers l’équateur
★ À maîtriser
La métaphase se termine lorsque les deux chromatides sœurs de chaque chromosome se séparent.
Au début de l’anaphase, la séparation des chromatides coïncide avec la destruction des protéines qui les maintiennent ensemble et marque un point de non-retour de la mitose.
La télophase commence lorsque les chromosomes commencent à reformer les noyaux près des pôles, tandis qu’un étranglement apparaît dans le plan où les chromosomes étaient alignés en métaphase.
L’anneau contractile, dont la contraction repose sur les interactions entre l’actine et la myosine, provoque la constriction qui divise la cellule en deux.
Compléments
Après leur séparation, les chromatides sœurs s’éloignent l’une de l’autre vers les pôles opposés.
Le corps médian se forme pendant la cytodiérèse, lorsque les microtubules antiparallèles du fuseau central sont compactés dans le pont reliant les deux cellules filles.
📌 Les événements de télophase nécessitent l’inactivation de la cycline B/CDK1 et signalent la sortie de la cellule de l’état mitotique.
Séparation des chromatides → reformation des noyaux → étranglement de la cellule
★ À maîtriser
📌 Les poisons des microtubules qui perturbent l’assemblage du fuseau prolongent la mitose en empêchant l’attachement des kinétochores.
Compléments
La condensation des chromosomes pendant la mitose rend plus difficiles les réparations des dommages de l’ADN.
La vincristine est un puissant poison de l’assemblage des microtubules utilisé contre les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, la leucémie lymphoïde aiguë et le néphroblastome après son approbation par la FDA en 1963.
Le paclitaxel stabilise les microtubules du fuseau et, depuis son introduction clinique en 1992, est utilisé contre un large spectre de cancers, notamment ceux du poumon et du sein ainsi que le sarcome de Kaposi.
Les traitements prolongés par des poisons des microtubules peuvent entraîner une neuropathie périphérique.
La kinésine Eg5 est exprimée uniquement pendant la mitose, où elle joue un rôle essentiel dans la séparation des centrosomes.
Les tissus intestinaux et sanguins d’un individu sain se renouvellent tous les quelques jours et leurs cellules en division peuvent également être affectées par les traitements antimitotiques.
Vincristine déstabilise, paclitaxel stabilise les microtubules
★ À maîtriser
📌 Une CDK ne manifeste son activité kinase que lorsqu’elle forme un complexe avec une cycline.
Chaque complexe CDK-cycline n’est actif qu’à une étape spécifique du cycle cellulaire et reste inactif pendant les autres étapes.
L’activation d’un complexe CDK-cycline nécessite : l’association à une cycline, la phosphorylation par CAK d’un acide aminé proche du site actif, l’absence d’un inhibiteur CKI
Les cyclines forment des complexes régulateurs avec les CDK et leur concentration varie au cours du cycle : elles sont produites, atteignent un maximum puis sont détruites.
📌 Les CKI de la famille p21 (p21, p27 et p57) inhibent les complexes cycline-CDK en s’y liant, tandis que ceux de la famille p16 (p16, p15, p18 et p19) concurrencent les cyclines pour la liaison aux CDK.
Compléments
Le site actif du CDK permet sa liaison à l’ATP.
Chez l’humain, au moins 9 CDK, numérotés de 1 à 9, ont été identifiés.
Une dizaine de cyclines, désignées de A à I, sont connues pour former des complexes avec les CDK, et leur concentration doit être suffisante pour permettre cette association.
La plupart des CKI identifiés agissent pendant G1 et/ou S et peuvent bloquer la progression du cycle jusqu’à ce que les conditions défavorables soient surmontées.
★ À maîtriser
En G1 post-mitose, l’absence de facteurs de croissance entraîne l’entrée de la cellule en phase G0.
Le complexe Cdk4-cycline D contrôle le point de restriction au-delà duquel la cellule n’a plus besoin de facteurs de croissance pour poursuivre le cycle.
En G1 post-synthèse, Cdk4-cycline D phosphoryle pRb, ce qui libère E2F ; E2F active alors l’expression des gènes des cyclines E puis A.
📌 Lorsque la cycline E est suffisamment abondante, le complexe Cdk2-cycline E permet l’entrée en phase S si les chromosomes ne présentent pas de lésions.
Compléments
La période de G1 post-mitose dure constamment 3 heures et comporte une forte synthèse de protéines nécessaires à la croissance, notamment de cyclines.
La pRb non phosphorylée séquestre E2F, empêchant l’expression de la cycline E.
L’entrée en phase S dépend de deux complexes qui constituent le SPF.
📌 La réplication de l’ADN ne peut commencer qu’après la formation du complexe cycline A-Cdk2.
📌 En l’absence d’erreurs de réplication, le complexe cycline A-Cdk1 permet à la cellule de quitter la phase S.
Sans facteurs de croissance, G1 mène à G0 ; pRb phosphorylée libère E2F, qui déclenche les cyclines.
★ À maîtriser
La cycline B s’accumule surtout en G2 et forme de nombreux complexes MPF inactifs ; après phosphorylation par CAK, une double phosphorylation par Wee1 inhibe le complexe, puis la déphosphorylation par Cdc25 l’active.
Le MPF contribue à : la condensation des chromosomes, la rupture de l’enveloppe nucléaire par destruction des lamines, la formation du fuseau mitotique, la fixation des chromosomes sur ce fuseau
L’anaphase commence lorsque la séparase dégrade les cohésines et permet aux chromatides sœurs de migrer vers les pôles opposés ; la sécurine inhibe la séparase tant qu’elle lui est associée.
Le MPF active APC-Cdc20 par phosphorylation ; APC-Cdc20 ubiquitine et entraîne la dégradation de la sécurine, levant ainsi l’inhibition de la séparase.
Compléments
Jusqu’à la métaphase, les chromatides sœurs restent solidement attachées par des cohésines.
APC-Cdc20 ubiquitine également la cycline B, dont la protéolyse entraîne la perte de l’activité MPF.
Wee1 freine le MPF, Cdc25 le libère ; APC-Cdc20 dégrade la sécurine, puis la cycline B.
★ À maîtriser
Une protéine doit porter au moins 4 molécules d’ubiquitine pour être reconnue par le protéasome.
🔄 L’ubiquitination fait intervenir, dans l’ordre :
Compléments
Les deux anneaux externes du protéasome, composés de sous-unités α, contrôlent les ouvertures par lesquelles entrent les protéines à dégrader.
Les deux anneaux centraux du protéasome, composés de sous-unités β, contiennent les sites actifs qui dégradent les protéines ; la reconnaissance des protéines ubiquitinées est assurée par les particules régulatrices du protéasome.
La dégradation protéasomale évite l’accumulation de protéines défectueuses, notamment celles pouvant apparaître après un stress oxydatif, et assure le recyclage des acides aminés.
E1 active, E2 transfère, E3 reconnaît la cible.
★ À maîtriser
Compléments
Les cellules tumorales peuvent continuer à se multiplier malgré l’inhibition de contact, l’absence de facteurs de croissance ou un défaut des mécanismes régulant le cycle.
Les tumeurs malignes sont non encapsulées et croissent rapidement ; leurs cellules peuvent présenter un nombre aberrant de chromosomes, un métabolisme désordonné et des sécrétions favorisant la vascularisation de la tumeur.
Tumeur bénigne encapsulée ; tumeur maligne invasive
★ À maîtriser
Lorsque l’ADN est lésé ou que la cellule subit un stress, la p53 s’accumule et arrête le cycle en G1 pour permettre la réparation de l’ADN avant la phase S, ou induit l’apoptose.
En réponse aux lésions de l’ADN, la p53 induit la synthèse de p21, qui peut inhiber les complexes cycline E-Cdk2 et cycline D-Cdk4.
Compléments
Dans les cellules normales, la p53 est absente ou dégradée après son ubiquitination par l’enzyme mdm2.
Les mutations du gène p53 prédisposent notamment aux cancers du sein et du poumon.
En cas de mutation du gène p53, la p21 n’est pas activée en réponse au stress, ce qui permet à la cellule de continuer à se multiplier avec des erreurs de duplication et de générer des tumeurs.
La p16 inhibe Cdk4, et la mutation du gène p16 est associée à des mélanomes malins ou à des leucémies.
Lésion de l’ADN → accumulation de p53 → arrêt du cycle ou apoptose
★ À maîtriser
Compléments
Les facteurs de croissance sont présents dans le sérum, utilisé pour les cultures cellulaires in vitro, et agissent en G1 pour faciliter l’entrée en phase S.
Le PDGF, protéine dérivée des plaquettes et libérée lors de la coagulation, contribue à la prolifération cellulaire nécessaire à la cicatrisation et agit sur les cellules endothéliales lors d’une lésion vasculaire.
La protéine Myc augmente la transcription des gènes codant pour la cycline D, favorisant la formation du complexe Cdk4-cycline D.
La phosphorylation de Rb par l’action stimulée par Myc active E2F, ce qui augmente la production de cycline E.
Myc augmente la transcription d’un gène codant une ubiquitine-ligase, ce qui favorise la dégradation de la CKI p27 et augmente l’activité du complexe Cdk2-cycline E.
Les agents alkylants, dont la cisplatine et la cyclophosphamide, se fixent notamment sur les bases de l’ADN comme la guanine, provoquent des erreurs de réplication et peuvent bloquer le cycle en S ou en G2.
Les antimétabolites inhibent la synthèse des acides nucléiques ; le méthotrexate inhibe des protéines nécessaires au métabolisme des bases puriques et pyrimidiques, tandis que le 5-fluorouracile et la cytarabine sont des antipyrimidiques et le 6-mercaptopurine un antipurinique qui se substituent aux bases azotées.
Les antimétabolites agissent au cours de la phase S.
Les radiations ionisantes, comme les rayons X, peuvent altérer directement l’ADN ou provoquer la radiolyse de l’eau intracellulaire, produisant notamment des radicaux hydroxyles HO
qui endommagent l’ADN.
Mitogène → MAP kinase → Myc → cyclines et progression du cycle
★ À maîtriser
📌 L’apoptose est une mort cellulaire programmée, tandis que la nécrose est une mort cellulaire accidentelle.
Une hypoxie, une substance toxique ou un agent infectieux peut provoquer une nécrose, au cours de laquelle la cellule gonfle, la membrane plasmique et celle des lysosomes rompent, et les enzymes lysosomales libérées déclenchent une réaction inflammatoire qui désorganise le tissu.
Chez les organismes pluricellulaires, l’apoptose est nécessaire au développement et au maintien du bon fonctionnement de l’organisme.
L’apoptose participe au développement des organismes pluricellulaires par : la formation des doigts et des orteils, la création d’une cavité dans un organe initialement plein, l’élimination du canal de Müller chez les mâles et du canal de Wolff chez les femelles, l’ajustement du nombre de neurones, le contrôle de la qualité cellulaire, l’élimination des cellules anormales, non fonctionnelles, mal réparées ou dangereuses
Les signaux négatifs associés à l’apoptose comprennent :
Compléments
L’apoptose participe à l’homéostasie tissulaire, qui équilibre la naissance et la mort des cellules.
Après une infection, les ganglions hypertrophiés par la multiplication cellulaire régressent lorsque les cellules excédentaires s’autodétruisent au bout d’environ quinze jours, tandis que des cellules mémoires persistent pour renforcer le système immunitaire lors d’une nouvelle attaque.
La survie des cellules dépend continuellement de stimulations positives ou négatives provenant d’autres cellules et de leur adhésion aux cellules voisines avec lesquelles elles forment un tissu.
Les facteurs de croissance, notamment EGF et PDGF, sont des signaux positifs pour les cellules.
Apoptose programmée ; nécrose accidentelle et inflammatoire
★ À maîtriser
📌 L’apoptose peut être déclenchée par des signaux intracellulaires ou par des signaux extracellulaires.
Dans la voie intracellulaire, une agression telle qu’une augmentation des ROS, un dommage de l’ADN, une exposition aux UV ou à des drogues, une hypoxie ou l’activation d’oncogènes peut déclencher l’apoptose.
Dans la voie mitochondriale, Bax change de configuration après une agression, s’associe à la membrane externe de la mitochondrie et déplace Bcl-2, ce qui ouvre un pore et permet au cytochrome c de passer dans le cytosol.
Dans le cytosol, le cytochrome c s’associe à Apaf-1 et à la procaspase 9 pour former l’apoptosome, où la procaspase 9 devient la caspase 9 active.
Dans la voie extracellulaire, les ligands TNF-L et Fas-L se lient respectivement aux récepteurs TNF-R et Fas-R des cellules qui les expriment.
Après activation du récepteur extracellulaire, FADD s’y fixe et recrute la procaspase 8 pour former le DISC, où la procaspase 8 devient active et déclenche l’activation des caspases effectrices.
La caspase 9 active les caspases effectrices 3, 6 et 7, qui déclenchent des réactions protéolytiques dégradant des protéines structurales et l’ADN, puis conduisent à la phagocytose de la cellule apoptotique.
📌 La phase initiale de l’apoptose commence à la réception des signaux et constitue une phase de condamnation irréversible dont la durée varie considérablement, tandis que la phase finale est brève et requiert les caspases.
📌 L’inhibition de l’apoptose est associée à la formation de tumeurs, à des maladies auto-immunes et à la persistance d’infections virales, tandis que son activation excessive peut provoquer le SIDA ou des maladies neurodégénératives.
Compléments
Les endonucléases et l’IAF libérés de l’espace intermembranaire mitochondrial s’accumulent dans le noyau et entraînent des lésions irréversibles de l’ADN par une voie indépendante des caspases.
TNF-L est produit par les macrophages activés et les lymphocytes T en réaction à une infection, tandis que Fas-L est produit par les lymphocytes NK, certains macrophages et les lymphocytes T activés.
Plus de quatorze caspases ont été identifiées et réparties en caspases initiatrices (2, 8, 9 et 10) et caspases effectrices (3, 6 et 7).
La phase finale de l’apoptose dure de 15 minutes à 1 heure.
Pendant la phase finale, la chromatine se condense en sphère ou en croissant contre l’enveloppe nucléaire, la lamine se désassemble, les pores nucléaires se redistribuent et les organites se condensent et s’agglutinent.
Voie mitochondriale : Bax ouvre le pore, le cytochrome c forme l’apoptosome, puis les caspases s’activent.
★ À maîtriser
Une cellule est estimée pouvoir se diviser 50 ou 60 fois avant de mourir par apoptose.
À chaque réplication, l’ADN perd entre 50 et 100 nucléotides terminaux, ce qui raccourcit les télomères d’autant.
Lorsque les télomères atteignent une longueur minimale, ils émettent un signal d’arrêt des divisions cellulaires.
Compléments
Le vieillissement cellulaire est associé :
Une théorie du vieillissement cellulaire situe une horloge biologique interne dans les télomères, qui ne portent aucun gène mais sont essentiels à la survie des chromosomes.
La télomérase est une transcriptase inverse qui assure la synthèse de l’ADN et contribue à protéger les télomères de la dégradation ; elle est considérée comme l’enzyme de l’immortalité.
Le raccourcissement des télomères jusqu’à une longueur minimale déclenche l’arrêt des divisions.
| Agent | Effet sur les microtubules | Repère clinique |
|---|---|---|
| Vincristine | Empêche l’assemblage | Approuvée en 1963 |
| Paclitaxel | Stabilise le fuseau | Introduit en clinique en 1992 |
| Caractéristique | Tumeur bénigne | Tumeur maligne |
|---|---|---|
| Enveloppe | Compacte et encapsulée | Non encapsulée |
| Croissance | Plutôt lente | Rapide |
| Évolution mentionnée | L’ablation résout le problème | Des cellules peuvent former des métastases |
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1. Quelle période définit le cycle cellulaire d’une cellule ?
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Qu’est-ce que le cycle cellulaire ?
La période entre la formation d’une cellule par division et sa division suivante.
Que réalise une cellule au cours du cycle cellulaire avant sa division ?
Elle double de masse et duplique son génome et ses organites.
Comment la cellule répartit-elle son contenu à la fin du cycle cellulaire ?
Elle le répartit entre deux cellules descendantes.
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