Fiche de révision : Alzheimer et modèles animaux

📋 Plan du Cours

1. Description et facteurs de risque
2. Lésions amyloïdes et plaques séniles
3. Tau et dégénérescences neurofibrillaires
4. Neuroinflammation et cascade amyloïde
5. Atteintes neuronales et traitements
6. Modèles animaux transgéniques
7. Évaluation de la mémoire spatiale
8. Reconnaissance d’objets et traitement

📖 1. Description et facteurs de risque

🔑 Notions clés & Définitions

• Maladie d’Alzheimer : Affection neurodégénérative du système nerveux central caractérisée par la détérioration progressive des fonctions cognitives et l’évolution de lésions neuropathologiques.

★ À maîtriser

• La maladie d’Alzheimer peut entraîner une perte de mémoire, une aphasie, une apraxie, une agnosie ou une perte des fonctions exécutives, avec un retentissement sévère sur les activités quotidiennes.

• Les cas d’Alzheimer sont sporadiques dans 99 % des cas et familiaux dans 1 % des cas.

• Le risque de maladie d’Alzheimer augmente avec l’âge et sa prévalence double tous les 5 ans après 65 ans.

• Le génotype ApoE4, notamment E4/E4, augmente le risque d’Alzheimer, tandis que les génotypes E2/E2 ou E3/E3 sont associés à un risque moindre.

Compléments

• Alois Alzheimer a décrit la maladie au début des années 1900 à partir de la patiente Auguste D, qui présentait des troubles du comportement et une détérioration intellectuelle.

• En France, la maladie concerne plus d’un million de personnes et entraîne 225 000 nouveaux cas chaque année.

• Les formes génétiques d’Alzheimer débutent plus tôt et sont plus sévères que les formes non génétiques.

• Les facteurs de risque cités sont :

  • le sexe féminin
  • les prédispositions génétiques
  • les traumatismes crâniens
  • les problèmes cardiovasculaires
  • l’alcool
  • le tabac
  • le stress
  • une faible scolarité
  • le manque d’activité physique
  • le manque d’interactions sociales

• L’ApoE transporte les lipides et existe sous trois formes : ApoE2, ApoE3 et ApoE4.

📖 2. Lésions amyloïdes et plaques séniles

🔑 Notions clés & Définitions

• Plaques séniles : Dépôts résultant de l’accumulation de peptides bêta-amyloïdes.

★ À maîtriser

• La protéine précurseur amyloïde APP est clivée par des sécrétases selon une voie non amyloïdogène ou une voie amyloïdogène.

📌 La voie non amyloïdogène associe les clivages par alpha- et gamma-sécrétases et ne produit pas de bêta-amyloïde, tandis que la voie amyloïdogène associe bêta- et gamma-sécrétases et en produit.

• 🔄 Dans la voie amyloïdogène, les peptides s’agrègent successivement :
  1. en oligomères
  2. en fibrilles
  3. en plaques séniles

Compléments

• La surproduction et la dégradation insuffisante des peptides bêta-amyloïdes favorisent leur accumulation et la formation de plaques séniles.

• L’accumulation de bêta-amyloïde au niveau des synapses perturbe la communication neuronale et contribue à la mort des neurones.

💡 Astuce mémo

APP → clivage → oligomères → fibrilles → plaques

📖 3. Tau et dégénérescences neurofibrillaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Protéine tau : Protéine associée aux microtubules, principalement dans l’axone, où elle contribue à leur maintien et au transport axonal.
• Dégénérescences neurofibrillaires : Agrégats de protéines tau hyperphosphorylées dans les neurones.
• Tauopathie : Maladie liée à la protéine tau, comme la maladie d’Alzheimer.

★ À maîtriser

• Dans la maladie d’Alzheimer, la protéine tau hyperphosphorylée se détache des microtubules, s’agrège et désorganise ces structures, ce qui diminue le transport axonal et contribue à la mort neuronale.

Compléments

• Les microtubules axonaux permettent le transport axonal et sont maintenus par les protéines tau.

• Les dégénérescences neurofibrillaires s’installent de façon progressive, séquentielle et hiérarchisée, du cortex entorhinal vers l’hippocampe puis le cortex temporal.

• À partir du stade 7 de la progression décrite, le cortex associatif polymodal est touché et le cours parle alors de maladie d’Alzheimer.

💡 Astuce mémo

Les microtubules sont des rails axonaux dont tau maintient les voies de transport.

📖 4. Neuroinflammation et cascade amyloïde

🔑 Notions clés & Définitions

• Neuroinflammation : Réaction inflammatoire qui se déroule dans le cerveau.

★ À maîtriser

• L’hypothèse de la cascade amyloïde propose que les plaques amyloïdes apparaissent précocement et soient à l’origine des processus de la maladie d’Alzheimer.

• Les microglies détectent les plaques amyloïdes, migrent vers elles par chimiotactisme, s’activent et peuvent les phagocyter en libérant des molécules inflammatoires.

• Les molécules inflammatoires libérées par les microglies activent les astrocytes et participent à des perturbations neuronales, notamment à l’hyperphosphorylation de tau.

• Les signaux émis par les neurones dysfonctionnels réactivent les microglies, entretenant un cercle vicieux de neuroinflammation qui contribue à la neurodégénérescence lorsqu’elle devient chronique.

Compléments

• Les astrocytes ont un rôle de soutien et contribuent au bon fonctionnement des neurones et à la transmission synaptique.

• Les oligodendrocytes fabriquent la gaine de myéline.

💡 Astuce mémo

Plaques amyloïdes → activation gliale → inflammation chronique → dysfonction neuronale

📖 5. Atteintes neuronales et traitements

★ À maîtriser

• Les lésions s’accompagnent d’une perte neuronale et synaptique estimée entre 20 et 60 %.

• Dans la maladie d’Alzheimer, la diminution de la choline acétyltransférase réduit la production d’acétylcholine, tandis que l’acétylcholinestérase dégrade l’acétylcholine.

• Dans la maladie d’Alzheimer, l’excès de glutamate suractive les récepteurs NMDA, entraîne une entrée massive de calcium dans le neurone et peut provoquer sa mort par excitotoxicité.

• Les traitements médicamenteux utilisés comprennent les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, qui augmentent la concentration d’acétylcholine, et les antagonistes des récepteurs NMDA, qui les bloquent.

Compléments

• Les pistes thérapeutiques en recherche ciblent : la neuroinflammation par des antioxydants ou des anti-inflammatoires, les plaques amyloïdes par des anticorps anti-APP ou anti-bêta-amyloïde et des inhibiteurs de sécrétases, tau par des anticorps anti-tau, les dépôts protéiques, la mort neuronale par des facteurs neurotrophiques

💡 Astuce mémo

L’acétylcholine diminue, tandis que le glutamate suractive les récepteurs NMDA.

📖 6. Modèles animaux transgéniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Modèle animal : Permet d’étudier la biologie ou un processus physiologique ou pathologique en recherche biomédicale.

★ À maîtriser

• Les modèles animaux se distinguent selon leur mode d’obtention : les modèles spontanés développent spontanément une maladie, les modèles expérimentaux reproduisent la maladie par induction, les modèles génétiquement modifiés comportent une ou plusieurs mutations génomiques

📌 Les souris avec mutation d’APP présentent des plaques amyloïdes et des troubles cognitifs, mais pas de dégénérescences neurofibrillaires.

• Les souris triple transgéniques portant des mutations d’APP, PS1 et tau présentent des plaques amyloïdes, des dégénérescences neurofibrillaires et des troubles cognitifs.

Compléments

• Dans les recherches sur la maladie d’Alzheimer, les modèles génétiquement modifiés sont utilisés, ainsi que des modèles expérimentaux pour étudier la neuroinflammation.

• Les souris avec mutations d’APP et de PS1 présentent les mêmes difficultés décrites pour les souris APP, notamment des plaques amyloïdes et des troubles cognitifs.

📖 7. Évaluation de la mémoire spatiale

★ À maîtriser

• Dans la piscine de Morris, la souris apprend à rejoindre une plateforme en s’y dirigeant plus rapidement et en parcourant une distance plus courte depuis différents points de départ.

📌 Les souris Alzheimer non traitées ne diminuent pas significativement leur temps ni leur distance pour atteindre la plateforme, tandis que les souris Alzheimer traitées diminuent significativement la distance parcourue au fil du temps.

• Lors du test de rétention sans plateforme, la piscine est divisée en quatre cadrans et le temps passé dans le cadran cible indique la mémorisation de l’emplacement; une recherche aléatoire correspond à 25 % du temps par cadran.

📌 Les souris normales et les souris Alzheimer traitées passent significativement plus de 25 % du temps dans le cadran cible, tandis que les souris Alzheimer non traitées y passent 25 % du temps.

Compléments

• Les souris non transgéniques diminuent significativement le temps et la distance nécessaires pour atteindre la plateforme, qu’elles reçoivent ou non un traitement.

💡 Astuce mémo

Dans la piscine, la souris mémorise la plateforme puis revient vers son cadran cible.

📖 8. Reconnaissance d’objets et traitement

★ À maîtriser

• Dans le test de reconnaissance d’objet, la phase d’entraînement présente deux objets identiques, puis la phase test présente un objet familier et un objet nouveau après un délai.

• Les souris normales interagissent significativement davantage avec l’objet nouveau qu’avec l’objet familier.

• Les souris Alzheimer non traitées ne présentent pas de différence significative d’interactions entre l’objet nouveau et l’objet familier.

Compléments

• Le traitement améliore les performances de mémoire et d’apprentissage des souris Alzheimer dans le test de reconnaissance d’objet.

💡 Astuce mémo

Une souris qui reconnaît l’objet préfère le nouveau au familier.

📊 Tableaux de synthèse

Lésions des modèles transgéniques