Fiche de révision : Angiogenèse tumorale et thérapeutique

📋 Plan du Cours

1. Bases et types d’angiogenèse
2. Déclenchement de l’angiogenèse tumorale
3. Phase d’initiation et HIF-1
4. Phase d’activation vasculaire
5. Protéolyse et bourgeonnement endothélial
6. Maturation des néovaisseaux
7. Particularités de l’angiogenèse tumorale
8. Ciblage thérapeutique de l’angiogenèse
9. Angiogenèse dans les autres pathologies

📖 1. Bases et types d’angiogenèse

🔑 Notions clés & Définitions

• Angiogenèse : Mécanisme de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants.

📝 Points essentiels

📌 La vasculogenèse forme de nouveaux vaisseaux de novo, tandis que l’angiogenèse forme de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants.

• L’angiogenèse physiologique intervient notamment dans :
  • le développement embryonnaire
  • le cycle menstruel
  • la cicatrisation

💡 Astuce mémo

Vasculogenèse = de novo, angiogenèse = à partir de vaisseaux existants

📖 2. Déclenchement de l’angiogenèse tumorale

📝 Points essentiels

📌 L’angiogenèse tumorale devient nécessaire lorsque le volume tumoral dépasse environ 2 à 3 mm³, car la diffusion de l’oxygène depuis les vaisseaux péri-tumoraux ne suffit plus.

• Dans la tumeur, l’hypoxie provoque la sécrétion de VEGF, ce qui entraîne un excès de facteurs pro-angiogéniques appelé switch angiogénique et la formation de vaisseaux alimentant la tumeur.

• La voie principale de signalisation de l’angiogenèse tumorale est la voie du VEGF et de ses récepteurs.

💡 Astuce mémo

Hypoxie → VEGF → switch angiogénique → nouveaux vaisseaux

📖 3. Phase d’initiation et HIF-1

★ À maîtriser

• 🔄 Les phases successives sont :
  1. initiation
  2. activation
  3. maturation

• En situation d’hypoxie, HIF-1 transloque dans le noyau, s’associe à HIF-1β et le complexe se fixe au promoteur HRE pour induire la transcription de facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF.

Compléments

📌 HIF-1 stimule la production de facteurs pro-angiogéniques, l’expression de leurs récepteurs et la transcription de facteurs anti-angiogéniques destinés à arrêter la formation des vaisseaux.

💡 Astuce mémo

Hypoxie → HIF-1 → HRE → VEGF

📖 4. Phase d’activation vasculaire

★ À maîtriser

• La phase d’activation associe la déstabilisation des vaisseaux préexistants et l’activation des cellules endothéliales.

📌 L’angiopoïétine 2 décolle les péricytes et dissocie les jonctions inter-endothéliales, tandis que le VEGF augmente la perméabilité vasculaire par activation de la eNOS et production de NO.

• Les principales voies activées par le VEGF sont :
  • eNOS pour la déstabilisation
  • PI3K/Akt pour la survie
  • MAPK pour la migration
  • Erk1/2 pour la prolifération

Compléments

• La liaison du VEGF à son récepteur active la PLC, qui dégrade la PIP2 en DAG et IP3, puis l’IP3 provoque la libération de Ca2+ du réticulum endoplasmique vers le cytosol.

💡 Astuce mémo

Ang2 déstabilise, VEGF active, les protéases ouvrent la matrice

📖 5. Protéolyse et bourgeonnement endothélial

★ À maîtriser

• Les principales protéases impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire sont les activateurs du plasminogène uPA et tPA ainsi que les métalloprotéases matricielles MMP-2 et MMP-9.

• Le pro-uPA se lie à uPA-R, devient uPA actif, transforme le plasminogène en plasmine, puis la plasmine active des MMP et clive directement la fibrine, la fibronectine et la laminine.

📌 Les tip cells migrent fortement mais prolifèrent peu au front du bourgeon, tandis que les stalk cells migrent moins et prolifèrent davantage derrière elles.

Compléments

📌 Les TIMPs inhibent les protéases et participent au rétrocontrôle anti-angiogénique de la dégradation de la matrice extracellulaire.

💡 Astuce mémo

Tip cells migrent, stalk cells prolifèrent

📖 6. Maturation des néovaisseaux

📝 Points essentiels

• 🔄 La maturation suit : recrutement des péricytes, stabilisation des péricytes, resynthèse de la matrice extracellulaire et de la lame basale, retour des cellules endothéliales à la quiescence

📌 La diminution de l’hypoxie réduit les facteurs pro-angiogéniques, notamment l’angiopoïétine 2, tandis que l’angiopoïétine 1 favorise la stabilisation des péricytes.

💡 Astuce mémo

Ang2 déstabilise, Ang1 stabilise

📖 7. Particularités de l’angiogenèse tumorale

★ À maîtriser

• Les vaisseaux tumoraux présentent une architecture anarchique, une arborisation irrégulière, des tailles variables, une membrane basale souvent incomplète et des péricytes rares ou absents.

📌 Les vaisseaux tumoraux ne possèdent pas de sphincter précapillaire et restent donc autonomes vis-à-vis des mécanismes physiologiques de régulation de la circulation.

Compléments

• Les principales conséquences sont :
  • les fuites sanguines
  • l’œdème
  • l’ischémie
  • les nécroses
  • le passage de certains médicaments

💡 Astuce mémo

Un réseau tumoral anarchique, fuyant et dépourvu de contrôle sphinctérien

📖 8. Ciblage thérapeutique de l’angiogenèse

★ À maîtriser

📌 Les traitements anti-angiogéniques ne tuent pas directement les cellules tumorales et sont donc utilisés comme traitements adjuvants pour faciliter la réponse aux traitements cytotoxiques.

• 🔄 La normalisation vasculaire suit :

  1. régression de la prolifération endothéliale
  2. diminution des anastomoses
  3. restructuration des vaisseaux néoformés
  4. inhibition d’une nouvelle angiogenèse

• Les anticorps monoclonaux anti-VEGF ou anti-récepteur bloquent la réponse au VEGF et sont utilisés en deuxième ligne lorsque les autres traitements n’ont pas fonctionné.

Compléments

• Le docteur Folkman a été le premier à envisager l’angiogenèse tumorale comme une cible thérapeutique.

• Les autres approches comprennent : les inhibiteurs de métalloprotéinases matricielles, les molécules ciblant HIF, la thérapie génique modulant l’axe VEGF/VEGFR, la thérapie génique induisant des inhibiteurs de l’angiogenèse

💡 Astuce mémo

Régression → restructuration → inhibition d’une nouvelle angiogenèse

📖 9. Angiogenèse dans les autres pathologies

★ À maîtriser

• Dans le psoriasis, le TNFα stimule HIF puis VEGF, ce qui favorise l’angiogenèse et l’inflammation chronique.

• Dans la DMLA, l’accumulation de drusen épaissit la choroïde, provoque une hypoxie, active la voie VEGF et entraîne une néovascularisation pouvant détruire la macula.

• Dans l’obésité, la croissance des panicules adipeux provoque une hypoxie, active HIF1α, augmente la leptine et la visfatine, diminue l’adiponectine, puis stimule la néovascularisation et la croissance du tissu adipeux.

📌 Dans l’athérosclérose, la néovascularisation peut apporter de l’oxygène à un organe ischémique mais favorise surtout la progression et la solidification de la plaque d’athérome.

Compléments

📌 Dans la rétinopathie diabétique, l’angiogenèse est présente mais aucun traitement anti-angiogénique ne possède d’AMM pour cette pathologie, même si le pegaptanib peut être utilisé hors AMM en clinique.

💡 Astuce mémo

Inflammation ou hypoxie → facteurs pro-angiogéniques → néovascularisation

📊 Tableaux de synthèse

Phases de l’angiogenèse