Fiche de révision : Antiagrégants et anticoagulants

📋 Plan du Cours

1. Hémostase primaire et clou plaquettaire
2. Classes et principes des antiagrégants
3. Aspirine et inhibition de la COX-1
4. Inhibiteurs de la voie de l’ADP
5. Antagonistes des récepteurs GP IIb IIIa
6. Coagulation et facteurs plasmatiques
7. Thromboses et conséquences cliniques
8. Héparines et fondaparinux
9. Antivitamines K et surveillance
10. Anticoagulants oraux directs

📖 1. Hémostase primaire et clou plaquettaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Hémostase : L’ensemble des phénomènes physiologiques qui maintiennent le sang fluide dans les vaisseaux, préviennent ou arrêtent les saignements et empêchent les thromboses.

★ À maîtriser

📌 L’hémostase primaire forme le clou plaquettaire blanc, l’hémostase secondaire consolide le caillot par la fibrine et la fibrinolyse dégrade la fibrine pour reperméabiliser le vaisseau.

• L’hémostase primaire comprend une vasoconstriction localisée, puis l’adhésion des plaquettes, leur activation et leur agrégation pour former un thrombus blanc.

Compléments

• La vasoconstriction initiale concerne les petits vaisseaux lésés, mais pas les artères, et est favorisée par la libération plaquettaire de TxA₂ et d’adrénaline.

• Les principaux acteurs plasmatiques de l’hémostase primaire sont le facteur von Willebrand et le fibrinogène, tandis que les acteurs cellulaires comprennent les cellules endothéliales et les plaquettes portant notamment GP Ib et GP IIb IIIa.

💡 Astuce mémo

Adhésion → activation → agrégation : le clou se construit dans cet ordre.

📖 2. Classes et principes des antiagrégants

🔑 Notions clés & Définitions

• Thromboxane A2 : Le thromboxane A2 (TxA₂) et l’ADP sont des agonistes solubles qui activent les plaquettes.
• GP IIb IIIa : Une glycoprotéine membranaire plaquettaire qui permet la formation de ponts entre les plaquettes grâce au fibrinogène.

★ À maîtriser

📌 Les antiagrégants plaquettaires bloquent des facteurs d’activation des plaquettes, mais n’agissent pas sur les facteurs de coagulation et ne sont donc pas des anticoagulants.

• Les principales classes et molécules sont :
  • Inhibiteurs de la COX-1 : aspirine
  • Inhibiteurs de la voie de l’ADP : clopidogrel, ticagrélor et prasugrel
  • Antagonistes de GP IIb IIIa : tirofiban et eptifibatide

Compléments

• Les antiagrégants plaquettaires sont indiqués dans la prévention des thromboses artérielles et nécessitent un traitement prolongé avec une bonne observance et une bonne tolérance.

• L’action des antiagrégants est retardée, ce qui peut nécessiter une dose de charge initiale, et persiste encore 3 à 10 jours après l’arrêt du traitement.

📖 3. Aspirine et inhibition de la COX-1

★ À maîtriser

• L’aspirine inhibe la synthèse du TxA₂ en inhibant les cyclo-oxygénases COX-1.

• À faible dose, l’aspirine est utilisée à raison de 75 à 300 mg par jour par voie orale et doit être administrée le plus tôt possible après un accident ischémique cardiaque ou neurologique.

• L’aspirine en prévention secondaire réduit la mortalité et la morbidité cardiovasculaires après infarctus du myocarde, dans l’angor stable ou instable hors phase aiguë, après intervention coronarienne percutanée et après accident ischémique cérébral transitoire ou constitué.

Compléments

• Une administration intraveineuse d’aspirine est possible en urgence, avec un relais ultérieur par voie orale.

• L’aspirine réduit l’occlusion des greffons après pontage aortocoronaire.

• Les effets indésirables de l’aspirine comprennent des troubles digestifs, des réactions allergiques rapportées à 2 ‰ et des syndromes hémorragiques.

📖 4. Inhibiteurs de la voie de l’ADP

🔑 Notions clés & Définitions

• Clopidogrel : Un antagoniste de l’ADP qui inhibe la liaison de l’ADP à son récepteur plaquettaire.

★ À maîtriser

• Le clopidogrel est indiqué en prévention secondaire après un infarctus du myocarde ou un AVC ischémique datant de quelques jours à moins de 35 jours, ainsi que dans l’artérite des membres inférieurs.

• Le clopidogrel est administré avec une dose de charge de 300 mg, sauf chez les sujets de plus de 75 ans, puis à 75 mg par jour.

Compléments

• Le clopidogrel peut être utilisé avec l’aspirine pour prévenir les événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire.

📌 Après un AVC ischémique, un délai de 7 jours doit être respecté avant le clopidogrel, et le traitement doit être arrêté une semaine avant une intervention chirurgicale, une ponction ou une biopsie.

• Les effets indésirables rapportés du clopidogrel comprennent un risque hémorragique de 9,3 %, des troubles digestifs de 27 %, des troubles neurologiques de 22 % et des réactions allergiques, avec de rares troubles hépatiques et biliaires.

• Le ticagrélor est indiqué en prévention secondaire chez les adultes ayant un syndrome coronaire aigu ou des antécédents d’infarctus du myocarde ; la dose de charge est de 180 mg, puis la dose est de 90 mg deux fois par jour.

• Le prasugrel est indiqué en prévention secondaire après un syndrome coronaire aigu avec angioplastie et pose d’endoprothèse, en association avec l’aspirine.

📖 5. Antagonistes des récepteurs GP IIb IIIa

★ À maîtriser

• Les antagonistes de GP IIb IIIa inhibent la fixation du fibrinogène à ce récepteur plaquettaire et empêchent ainsi l’agrégation plaquettaire.

📌 Les antagonistes de GP IIb IIIa sont administrés par voie intraveineuse pendant une courte période de 24 à 72 heures durant une angioplastie, en association avec l’aspirine et l’héparine non fractionnée.

Compléments

• Après l’arrêt du traitement, le retour à une agrégation normale est indiqué en 6 heures pour l’eptifibatide et en 8 heures pour le tirofiban.

• Les antagonistes de GP IIb IIIa présentent un risque hémorragique très important et peuvent aussi entraîner des thrombopénies et des allergies.

• Après implantation, le stent est progressivement endothélialisé et le risque principal est sa thrombose par agglutination plaquettaire, ce qui motive une prescription d’antiagrégants à vie.

📖 6. Coagulation et facteurs plasmatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Coagulation : La transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble par un enchaînement de réactions impliquant des substrats et des enzymes plasmatiques.

★ À maîtriser

• Les facteurs II, VII, IX et X sont vitamine K-dépendants.

Compléments

• La synthèse des facteurs de coagulation est majoritairement hépatique, et leurs formes activées sont désignées par un suffixe a après le chiffre romain.

• Le facteur tissulaire est présent à la surface de :

  • Fibroblastes
  • Cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire
  • Cellules endothéliales après stimulation
  • Monocytes après stimulation

• L’antithrombine inhibe notamment :

  • Facteur IIa
  • Facteur Xa
  • Facteur IXa
  • Facteur XIa

• La thrombine active les facteurs V et VIII, ce qui contribue respectivement à l’activation des facteurs X et IX et amplifie sa propre génération.

📖 7. Thromboses et conséquences cliniques

🔑 Notions clés & Définitions

• Thrombose : L’obstruction d’un vaisseau sanguin par un agrégat plaquettaire et/ou un caillot de fibrine, appelé thrombus.

★ À maîtriser

📌 La thrombose veineuse est liée à une stase sanguine, tandis que la thrombose artérielle est associée à des lésions d’athérome.

• Les anticoagulants ont un rôle préventif ou curatif des thromboses artérielles et veineuses.

Compléments

• La thrombose veineuse peut se compliquer d’une embolie pulmonaire, tandis que les thromboses artérielles peuvent provoquer un infarctus du myocarde dans les coronaires, un AVC dans les artères cérébrales ou une ischémie aiguë des membres inférieurs avec risque d’amputation.

💡 Astuce mémo

Stase veineuse d’un côté, lésions d’athérome artérielles de l’autre.

📖 8. Héparines et fondaparinux

★ À maîtriser

• Le pentasaccharide de l’héparine se fixe avec une forte affinité à l’antithrombine, modifie sa conformation et accélère son inactivation des facteurs de coagulation.

📌 L’HNF inhibe les facteurs Xa et IIa, tandis que les HBPM inhibent surtout Xa et ont une moindre action anti-IIa en raison de leur chaîne plus courte.

• Les effets indésirables des héparines comprennent l’hémorragie et la thrombopénie induite par l’héparine, complication immuno-allergique.

📌 La TIH de type I est bénigne, précoce et ne nécessite ni traitement ni arrêt de l’héparine, tandis que la TIH de type II est rare, redoutable et apparaît vers le 9e ou 10e jour.

📌 Une TIH de type II est diagnostiquée par une chute plaquettaire de 50 % par rapport à la valeur de base ou une valeur inférieure à 100 G/L ; elle impose l’arrêt de l’héparine et un traitement antithrombotique substitutif tel que le danaparoïde.

Compléments

• L’héparine non fractionnée est un polysaccharide d’origine naturelle extrait du poumon de bœuf ou de l’intestin de porc, et les héparines de bas poids moléculaire sont obtenues à partir de l’HNF.

• Le poids moléculaire moyen indiqué est d’environ 15 000 Da pour l’HNF et d’environ 5 000 Da pour les HBPM.

• Par rapport à l’HNF, les HBPM présentent :

  • Un risque moindre d’hémorragie
  • Un risque moindre de thrombopénie
  • Une action prolongée
  • Une surveillance biologique limitée

• Les contre-indications comprennent :

  • Antécédent de TIH
  • Administration par voie intramusculaire
  • Ulcère gastroduodénal évolutif
  • Endocardite bactérienne
  • Manifestations hémorragiques

📌 Pour un traitement curatif par HNF, la cible d’activité anti-Xa est de 0,30 à 0,70 UI/mL.

• Pour prévenir une TIH, les plaquettes sont dosées avant le traitement puis deux fois par semaine ; ce dosage n’est pas systématique sous HBPM car le risque de TIH est plus faible.

• En cas d’hémorragie sévère sous héparine, le sulfate de protamine peut être administré par voie intraveineuse, à raison de 100 unités pour neutraliser 100 UI d’HNF ou d’HBPM.

• Les HNF et HBPM sont les traitements de choix pendant la grossesse car elles ne traversent pas le placenta, tandis que les AVK et les AOD sont formellement contre-indiqués sauf exceptions.

• En cas d’insuffisance rénale sévère, l’HNF est le traitement de choix ; le Lovenox nécessite une adaptation posologique, l’Innohep n’est pas recommandé et la Fragmine est contre-indiquée.

• Les indications curatives de l’HNF comprennent :

  • Thromboses veineuses profondes constituées et embolies pulmonaires à la phase aiguë
  • Infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et angor instable à la phase aiguë
  • Embolies artérielles extracérébrales
  • Certaines coagulopathies par voie intraveineuse

• Les HBPM sont utilisées en prévention des maladies thromboemboliques veineuses en médecine et en chirurgie et de la coagulation dans le circuit extracorporel d’hémodialyse, ainsi qu’en traitement des TVP, de certains syndromes coronaires aigus, des embolies pulmonaires sans signe de gravité et des maladies thromboemboliques veineuses chez les patients cancéreux.

💡 Astuce mémo

HNF freine Xa et IIa ; HBPM freine surtout Xa.

📖 9. Antivitamines K et surveillance

★ À maîtriser

• Les AVK sont des anticoagulants oraux indirects qui antagonisent la vitamine K et ralentissent la cascade de coagulation.

• L’efficacité des AVK apparaît après quelques jours, le temps que les facteurs de coagulation normaux soient épuisés, ce qui rend leur action différée inadaptée aux urgences.

• Les AVK sont indiqués dans certaines cardiopathies emboligènes, les infarctus du myocarde compliqués en relais de l’héparine, le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, ainsi que la prévention de leurs récidives en relais de l’héparine.

📐 Formule - L’INR se calcule selon la relation $\mathrm{INR} = \left(\frac{TQ_{patient}}{TQ_{témoin}}\right)^{ISI}$.

• Dans la plupart des indications, la cible d’INR est 2,5 et la fenêtre thérapeutique est comprise entre 2 et 3.

Compléments

• Les principales molécules AVK citées sont la warfarine et l’acénocoumarol, tandis que la fluindione est contre-indiquée en initiation depuis le 1er décembre 2018 en raison d’effets indésirables immuno-allergiques parfois sévères.

• Le risque hémorragique des AVK est important si l’INR dépasse 5, et tout résultat d’INR supérieur à 4 doit être porté à la connaissance du médecin.

• Les surdosages d’AVK sont fréquents et peuvent être asymptomatiques dans 15 à 30 % des cas.

• Les nombreuses interactions médicamenteuses des AVK sont liées notamment à leur forte liaison aux protéines plasmatiques et à leur métabolisme hépatique sensible à l’induction ou à l’inhibition enzymatique.

📌 La phytoménadione, ou vitamine K1, est l’antidote des AVK ; son action étant retardée de 12 heures, un PPSB est administré en cas de saignement menaçant.

• Lors d’un relais de l’héparine par les AVK, les deux traitements se chevauchent environ 72 heures, puis l’héparine est arrêtée lorsque l’INR a atteint la valeur cible pendant deux jours consécutifs.

📖 10. Anticoagulants oraux directs

★ À maîtriser

• Les AOD cités sont :
  • Rivaroxaban
  • Apixaban
  • Dabigatran

📌 L’apixaban et le rivaroxaban inhibent directement le facteur Xa, tandis que le dabigatran inhibe directement le facteur IIa, ou thrombine.

📌 Les AOD ont un délai d’action plus rapide que les AVK et sont indiqués dans des situations aiguës telles que l’embolie pulmonaire.

Compléments

📌 La posologie des AOD ne doit pas dépasser deux prises par jour ni deux comprimés ou gélules par prise.

• Les associations à éviter sans confirmation médicale écrite comprennent :
  • Anti-inflammatoires stéroïdiens
  • AINS
  • Antiagrégants plaquettaires
  • Certains médicaments cardiaques : amiodarone, vérapamil ou quinidine
  • Antifongiques azolés

📌 Un patient sous AOD ne doit pas pratiquer l’automédication sans avis médical ou pharmaceutique.

📊 Tableaux de synthèse

Antiagrégants et cibles plaquettaires

Anticoagulants et mécanismes