Fiche de révision : Cellules souches et cancérologie

📋 Plan du Cours

1. Organisation générale de la cellule
2. Glycolyse et devenir du pyruvate
3. Phosphorylation oxydative
4. Interconnexion et régulation métaboliques
5. Transports à travers la membrane
6. Exocytose et sécrétion cellulaire
7. Endocytose et voies d’absorption
8. Organisation des génomes cellulaires
9. Cycle cellulaire et mitose
10. Contrôle du cycle et intégrité génétique
11. Différenciation et thérapie cellulaire
12. Cellules souches embryonnaires et clonage
13. Alternatives et cellules souches adultes
14. Organisation et types de tissus
15. Biologie et évolution des cancers
16. Dépistage et prise en charge du cancer
17. Prédispositions génétiques aux cancers
18. Prédisposition héréditaire au cancer du sein

📅 Repères chronologiques

1. 1981Les cellules souches embryonnaires murines ont été isolées.
2. février 2004Un premier embryon humain aurait été obtenu par clonage thérapeutique à Séoul.
3. septembre 2007La Grande-Bretagne a autorisé la création in vitro d’embryons chimères intégrant un patrimoine génétique humain dans un ovocyte de mammifère.

📖 1. Organisation générale de la cellule

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellule : La plus petite unité structurale et fonctionnelle du vivant, délimitée par une membrane et capable d’assurer les fonctions nécessaires à la vie.

★ À maîtriser

• Le cytosol est le liquide où baignent les organites, tandis que le cytoplasme comprend le cytosol et les organites.

• Les rôles de plusieurs structures cellulaires sont les suivants :

  • La membrane plasmique régule les échanges avec l’environnement.
  • Le noyau contient l’ADN.
  • Les mitochondries produisent de l’ATP.
  • Le réticulum endoplasmique synthétise protéines et lipides.
  • L’appareil de Golgi modifie et distribue des molécules.
  • Les lysosomes assurent la digestion cellulaire.
  • Le centrosome organise les microtubules.
  • Le cytosquelette contribue à la forme et aux mouvements internes.

📌 Les procaryotes ne possèdent pas de noyau et leur ADN se trouve dans le cytoplasme, tandis que les eucaryotes possèdent un noyau qui contient leur ADN.

• Les procaryotes comprennent les bactéries et les archées, tandis que les eucaryotes comprennent notamment les animaux, les plantes, les champignons et les protistes.

• Chez les procaryotes, l’ADN est généralement porté par un chromosome circulaire dans le nucléoïde, et la division cellulaire se fait par scissiparité.

• Les bactéries Gram positives retiennent le colorant violet et possèdent une couche de peptidoglycane, tandis que les bactéries Gram négatives apparaissent roses et possèdent une couche fine de peptidoglycane ainsi qu’une membrane externe.

Compléments

• Le réticulum endoplasmique rugueux synthétise, replie et transporte les protéines, tandis que le réticulum lisse participe à la synthèse des lipides, à la détoxification et au stockage des ions calcium.

• Les cellules mesurent environ 10 à 25 µm, et le cytoplasme, le noyau et la membrane plasmique sont observables en microscopie photonique.

• Les archées se distinguent des bactéries par l’absence de peptidoglycane dans leur paroi et par des différences de séquences d’ARN ribosomique et de lipides membranaires.

📖 2. Glycolyse et devenir du pyruvate

★ À maîtriser

• La glycolyse se déroule dans le cytosol, ne nécessite pas d’oxygène et transforme le glucose en pyruvate.

• La glycolyse comporte une phase d’investissement de 2 ATP, un clivage du fructose-1,6-bisphosphate en deux molécules à trois carbones, puis une phase de récolte produisant 4 ATP et 2 NADH.

📐 Formule - Le bilan net de la glycolyse est $\text{Glucose} + 2\,\text{NAD}^+ + 2\,\text{ADP} + 2\,\text{P}_i \rightarrow 2\,\text{pyruvates} + 2\,\text{NADH} + 2\,\text{H}^+ + 2\,\text{ATP} + 2\,\text{H}_2\text{O}$.

📌 En présence d’oxygène, le pyruvate entre dans la mitochondrie pour alimenter le cycle de Krebs après transformation en acétyl-CoA, tandis qu’en absence d’oxygène il reste dans le cytosol et subit une fermentation lactique ou alcoolique qui recycle le NAD⁺.

• Le cycle de Krebs se déroule dans la matrice mitochondriale et Adolf Krebs a reçu le prix Nobel en 1953.

• L’acétyl-CoA à deux carbones se combine à l’oxaloacétate à quatre carbones pour former le citrate à six carbones, qui est transformé au fil du cycle avant la régénération de l’oxaloacétate.

• Un tour du cycle de Krebs produit 3 NADH, 1 FADH₂, 1 ATP ou GTP et 2 CO₂ par groupement acétyl.

Compléments

• La phosphofructokinase-1 régule l’étape 3 de la glycolyse, qui correspond à la deuxième phosphorylation du glucose dérivé en fructose-1,6-bisphosphate.

• Une molécule de glucose fournit deux pyruvates et entraîne donc deux tours du cycle de Krebs.

• Les NADH et FADH₂ produits par le cycle de Krebs alimentent la chaîne respiratoire, et ses intermédiaires peuvent aussi servir à la synthèse d’acides aminés ou de lipides.

💡 Astuce mémo

Investir, couper, récolter

📖 3. Phosphorylation oxydative

★ À maîtriser

• 🔄 Le transfert des électrons entraîne les étapes suivantes :

  1. Le NADH et le FADH₂ cèdent leurs électrons à la chaîne de transport.
  2. Le transfert des électrons permet le pompage des protons vers l’espace intermembranaire.
  3. L’oxygène accepte les électrons en fin de chaîne et contribue à la formation d’eau.

• Le retour des protons vers la matrice mitochondriale à travers l’ATP synthase fournit l’énergie nécessaire à la synthèse d’ATP à partir d’ADP et de phosphate inorganique.

📌 Le cyanure et le monoxyde de carbone bloquent le complexe IV et interrompent le flux d’électrons, tandis que la thermogénine laisse les protons contourner l’ATP synthase et dissipe l’énergie sous forme de chaleur.

• Le rendement théorique maximal de la respiration cellulaire est de 30 à 32 ATP par molécule de glucose, selon la navette utilisée pour transférer les électrons issus de la glycolyse.

Compléments

• La phosphorylation oxydative produit près de 90 % de l’ATP du corps.

💡 Astuce mémo

Pompage des protons → retour par l’ATP synthase → ATP

📖 4. Interconnexion et régulation métaboliques

★ À maîtriser

• Les voies de convergence des nutriments sont les suivantes :
  • Les glucides sont transformés en pyruvate puis en acétyl-CoA.
  • Les lipides fournissent de l’acétyl-CoA par bêta-oxydation.
  • Les squelettes carbonés des protéines rejoignent l’acétyl-CoA ou des intermédiaires du cycle de Krebs après

📌 Les acides gras ne peuvent pas être transformés en glucose, car la conversion du pyruvate en acétyl-CoA est irréversible.

📌 Après un repas, l’insuline favorise la glycolyse et le stockage, tandis qu’en période de jeûne ou d’effort, le glucagon et le cortisol favorisent la lipolyse, la protéolyse et la néoglucogenèse.

Compléments

📌 L’excès de glucides peut être converti en glycérol et en acides gras puis stocké sous forme de triglycérides.

📌 En période de jeûne, des acides aminés peuvent être désaminés et transformés en pyruvate ou en oxaloacétate pour produire du glucose par néoglucogenèse.

💡 Astuce mémo

Insuline : abondance et stockage ; glucagon : pénurie et déstockage

📖 5. Transports à travers la membrane

★ À maîtriser

📌 Le transport passif suit le gradient de concentration sans consommer d’ATP, tandis que le transport actif déplace une substance contre son gradient et nécessite de l’énergie directement ou indirectement.

📌 La diffusion simple traverse la membrane sans protéine de transport, tandis que la diffusion facilitée utilise des canaux ou des transporteurs transmembranaires, mais toutes deux suivent le gradient sans dépense d’ATP.

• La pompe Na⁺/K⁺-ATPase réalise un transport actif primaire en échangeant 3 Na⁺ vers l’extérieur contre 2 K⁺ vers l’intérieur, avec consommation d’ATP.

📌 Le transport actif secondaire exploite le gradient ionique créé par un transport actif primaire ; dans un symport, les substances se déplacent dans le même sens, comme dans le cotransport Na⁺/glucose intestinal ou rénal.

Compléments

• La diffusion simple concerne notamment les petites molécules hydrophobes comme O₂ et CO₂, tandis que la diffusion facilitée permet le passage de molécules polaires et d’ions comme le glucose, Na⁺ et K⁺.

• La pompe Na⁺/K⁺ contribue au potentiel de repos et à l’équilibre osmotique en maintenant des gradients ioniques de part et d’autre de la membrane.

💡 Astuce mémo

Passif suit le gradient ; actif le contrarie

📖 6. Exocytose et sécrétion cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Exocytose : Processus actif par lequel une cellule transporte et libère de grandes molécules vers le milieu extracellulaire à travers sa membrane plasmique.

★ À maîtriser

• Dans un antiport, l’entrée d’un ion moteur selon son gradient fournit l’énergie nécessaire pour expulser une autre molécule contre son gradient, dans la direction opposée.

• Dans l’antiport sodium-calcium, l’entrée de 3 ions Na+ permet d’expulser 1 ion Ca2+ hors de la cellule.

• L’exocytose comprend la synthèse des molécules dans le réticulum endoplasmique, leur modification dans l’appareil de Golgi et leur emballage dans une vésicule, le déplacement de celle-ci le long du cytosquelette grâce à des protéines motrices consommant de l’ATP, son arrimage à la membrane plasmique, puis la fusion des membranes et la libération du contenu.

Compléments

• L’échangeur sodium-calcium contribue à maintenir une concentration de calcium très basse dans les cellules musculaires cardiaques au repos.

• L’exocytose régulée permet notamment aux neurones de libérer des neurotransmetteurs dans les synapses et aux cellules du pancréas de libérer des hormones comme l’insuline.

• L’exocytose constitutive renouvelle, répare ou agrandit la membrane plasmique en y intégrant les lipides et les protéines de la vésicule.

• L’exocytose permet aussi à la cellule de rejeter des résidus métaboliques dont elle n’a plus besoin.

💡 Astuce mémo

Fabriquer, arrimer, fusionner : le contenu sort

📖 7. Endocytose et voies d’absorption

🔑 Notions clés & Définitions

• Endocytose : Processus actif par lequel une cellule enveloppe et absorbe des éléments extérieurs, comme des molécules, des nutriments ou d’autres cellules.

★ À maîtriser

• L’endocytose comprend l’invagination de la membrane plasmique autour du matériel extracellulaire, le détachement de la poche sous forme de vésicule, puis la maturation et le tri de cette vésicule, qui fusionne souvent avec des endosomes puis des lysosomes où des enzymes digèrent le contenu.

📌 La phagocytose englobe de grosses particules solides, comme des bactéries ou des débris cellulaires, grâce à des pseudopodes et est notamment réalisée par des macrophages.

• Lors de l’endocytose par récepteur, une molécule cible se fixe à un récepteur spécifique de la surface cellulaire, ce qui déclenche l’invagination de la membrane, souvent avec l’aide de la clathrine.

Compléments

📌 La pinocytose absorbe de petites gouttes de liquide extracellulaire contenant des solutés, de façon continue et non spécifique.

• L’endocytose permet de capturer des nutriments trop gros pour traverser directement la membrane, de défendre l’organisme en capturant des agents comme les virus ou les bactéries, et de réguler les signaux en intégrant et recyclant des récepteurs de surface.

💡 Astuce mémo

La cellule boit les liquides, mange les solides

📖 8. Organisation des génomes cellulaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Génome : Ensemble de l’information génétique d’un organisme, contenu dans chacune de ses cellules sous forme de chromosomes.
• Génome mitochondrial : ADN distinct de l’ADN nucléaire qui se trouve dans les mitochondries.

📝 Points essentiels

• Les cellules peuvent contenir un génome nucléaire et un génome mitochondrial, et les cellules végétales possèdent aussi un génome chloroplastique.

• La transmission de l’ADN mitochondrial est généralement non mendélienne, car il est transmis uniquement par la mère.

📖 9. Cycle cellulaire et mitose

🔑 Notions clés & Définitions

• Réplication semi-conservative : Produit une molécule d’ADN constituée d’un brin parental et d’un brin néoformé.

★ À maîtriser

📌 Le cycle cellulaire comprend l’interphase, composée des phases G1, S et G2, puis la phase M, qui comprend la mitose et la division du cytoplasme appelée cytocinèse ou cytodiérèse.

• La phase G1 est une phase de croissance cellulaire et d’activités métaboliques normales, tandis que la phase G2 prépare la mitose et comprend notamment des synthèses d’enzymes et d’organites ainsi que la duplication du centrosome.

• Pendant la phase S, l’ADN est répliqué par l’ADN polymérase et sa quantité double en vue de la mitose.

• 🔄 Les étapes de la mitose sont :

  1. En prophase, les chromosomes se condensent et le fuseau se met en place.
  2. En métaphase, les chromosomes s’alignent sur le fuseau mitotique.
  3. En anaphase, les chromatides se séparent et migrent vers des pôles opposés.
  4. En télophase, la chromatine se décondense et l’enveloppe nucléaire se reforme.

• La mitose aboutit à deux cellules filles génétiquement identiques lorsque la division se déroule normalement.

Compléments

• Après la mitose, les cellules filles peuvent reprendre un cycle en phase G1 ou entrer en phase G0, un état de repos non prolifératif appelé quiescence.

💡 Astuce mémo

G1 → S → G2 → M

📖 10. Contrôle du cycle et intégrité génétique

★ À maîtriser

• La progression du cycle cellulaire est contrôlée aux transitions G1/S, G2/M et M/G1 par les variations d’activité des complexes formés par une Cdk catalytique et une cycline régulatrice.

📌 Les Cdk ne deviennent fonctionnelles qu’associées à une cycline, dont la présence varie périodiquement au cours du cycle cellulaire.

• En cas d’altération de l’ADN, la phosphorylation de l’extrémité amino-terminale de p53 la protège de la dégradation et l’active, ce qui augmente son niveau et induit l’expression de p21 et de GADD45 pour interrompre le cycle et permettre la réparation avant la phase S ou la mitose.

Compléments

• Les complexes cycline D/Cdk4 et cycline D/Cdk6 phosphorylent et inactivent Rb en G1, libérant E2F, qui contrôle l’expression de gènes nécessaires à la transition G1/S et à la progression de S.

• Le complexe cycline E/Cdk2 est responsable de la transition G1/S, tandis que le complexe cycline B/Cdk1 dirige la transition G2/M et la progression de la mitose.

• Si l’altération de l’ADN n’est pas réparable, p53 induit l’expression de protéines pré-apoptotiques, notamment Bax et Pig, déclenchant la mort cellulaire programmée.

• Le complexe Rad9 contribue à la réparation de l’ADN et induit des protéines-kinases qui bloquent le cycle en G2 ou, plus tard, l’anaphase en inhibant la ségrégation des chromatides.

• Si une chromatide reste attachée de façon incorrecte, Mad2 contribue au blocage en métaphase, évitant une anaphase susceptible de provoquer une anomalie chromosomique.

📖 11. Différenciation et thérapie cellulaire

🔑 Notions clés & Définitions

• Différenciation cellulaire : Processus par lequel les cellules se spécialisent en un type cellulaire précis, alors que leur matériel génétique reste inchangé.
• Cellule différenciée : Cellule qui a acquis une fonction et une morphologie spécialisées définitives et qui possède généralement une faible capacité de prolifération.
• Thérapie cellulaire : Regroupe les techniques de manipulation ou de transformation de cellules ou de tissus afin de leur conférer des fonctions nouvelles, notamment thérapeutiques.

★ À maîtriser

📌 Une cellule totipotente peut former un organisme complet et ses annexes, tandis qu’une cellule pluripotente peut produire des cellules de nombreux tissus mais pas, à elle seule, un fœtus entier.

• Les cellules souches pluripotentes peuvent s’auto-renouveler et se différencier en cellules issues des feuillets embryonnaires, tandis que les cellules progénitrices se différencient mais ont une capacité limitée de division et ne s’auto-renouvellent pas indéfiniment.

Compléments

📌 Les cellules germinales appartiennent au germen et transmettent l’identité génétique à la descendance, tandis que les cellules du soma constituent le corps.

📌 Une cellule spécifiée suit sa destinée initiale en environnement neutre mais peut changer de destinée dans un autre environnement, tandis qu’une cellule déterminée poursuit sa voie de différenciation de manière autonome et ne peut changer de destinée.

• La thérapie cellulaire vise schématiquement à remplacer des cellules défectueuses d’un tissu par des cellules souches capables de produire des cellules fonctionnelles, tandis que leur auto-renouvellement contribue au maintien d’un stock cellulaire et à la régénération à moyen ou long terme.

• Les sources cellulaires comprennent :

  • les cellules souches embryonnaires
  • les cellules souches adultes
  • les cellules souches pluripotentes induites

• Pour isoler des cellules souches embryonnaires murines, la masse cellulaire interne d’un blastocyste de 3,5 dpc est mise en culture sur des fibroblastes embryonnaires de souris irradiés, en présence notamment de LIF, qui favorise la prolifération et le maintien de l’état indifférencié.

💡 Astuce mémo

Totipotente → pluripotente → spécifiée → déterminée → différenciée

📖 12. Cellules souches embryonnaires et clonage

🔑 Notions clés & Définitions

• Clonage thérapeutique : Le clonage thérapeutique utilise le noyau d’une cellule somatique du patient dans un ovocyte énucléé pour obtenir un embryon, en isoler la masse cellulaire interne et produire des cellules souches destinées à fabriquer des tissus thérapeutiques.

★ À maîtriser

• Le LIF, une cytokine de la classe des interleukines, est un effecteur capital du maintien de la pluripotence des cellules souches embryonnaires murines.

• En novembre 1998, deux groupes américains ont rapporté l’isolement de cellules souches embryonnaires à partir d’embryons humains de cinq jours obtenus par fécondation in vitro.

• Dans une expérience publiée fin août 2007 par la société Geron, 80 % des cellules dérivées in vitro de cellules souches embryonnaires humaines étaient des cardiomyocytes.

• Chez les animaux d’élevage, le taux de réussite du clonage thérapeutique est d’environ une tentative sur 100.

• Les enjeux éthiques comprennent : la création d’embryons humains destinés à être détruits, le risque d’instrumentalisation ou de commercialisation du corps des femmes pour obtenir des ovocytes, le risque d’ouvrir la voie au clonage reproductif

📌 En France, le clonage reproductif est passible de 30 ans de réclusion criminelle.

Compléments

• En 2001, il a été rapporté que des cellules souches embryonnaires humaines pouvaient former des neurones dopaminergiques en culture, au terme de nombreuses étapes et avec une faible efficacité.

• Après transplantation de cardiomyocytes humains dans le cœur de rats quatre jours après l’induction d’un infarctus, l’analyse à quatre semaines n’a montré aucune tumeur et a relevé une amélioration de la fonction cardiaque.

• Le clonage thérapeutique présente un rejet immunitaire comme limite lorsque les cellules souches proviennent d’un donneur différent du patient.

• La production d’une seule cellule souche par clonage thérapeutique a nécessité 242 ovules provenant de 16 femmes volontaires ayant suivi deux cycles de superovulation, pour un coût estimé à 100 000 euros.

• En France, l’utilisation d’embryons surnuméraires et l’importation de cellules embryonnaires humaines générées aux États-Unis sont possibles pour le clonage thérapeutique.

• Le statut du clonage thérapeutique est le suivant : il est autorisé en Grande-Bretagne, il est autorisé en l’absence de loi aux Pays-Bas, il est autorisé en l’absence de loi en Belgique, il est autorisé en l’absence de loi en Suède, il est autorisé en l’absence de loi au Danemark, il est autorisé en l’absence de loi en Finlande, il est autorisé en l’absence de loi au Portugal, il est interdit en Italie et en Allemagne

💡 Astuce mémo

Le clonage thérapeutique vise des tissus ; le clonage reproductif vise une naissance.

📖 13. Alternatives et cellules souches adultes

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellules souches pluripotentes induites : Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi ou iPS) sont des cellules pluripotentes générées en laboratoire par reprogrammation de cellules somatiques différenciées.
• Cellules souches adultes : Les cellules souches adultes sont des cellules présentes en faible quantité dans plusieurs tissus de l’adulte et responsables du renouvellement et de la guérison.

★ À maîtriser

• Les cellules iPS peuvent se différencier en n’importe quel type cellulaire du corps humain et constituent une alternative aux cellules souches embryonnaires humaines qui évite les problèmes éthiques liés à ces dernières.

• Les quatre gènes de reprogrammation sont :

  • Oct3/4
  • Sox2
  • Klf4
  • c-myc

• Les limites des cellules souches adultes humaines comprennent leur faible abondance dans les tissus, leur fréquence de 0,1 à 0,01 % dans la moelle osseuse humaine, leur amplification ex vivo limitée et leur incapacité à se différencier en tous les types cellulaires, notamment en cardiomyocytes.

Compléments

• Depuis 2007, des centaines de lignées de cellules iPS ont été obtenues à partir de presque toutes les lignées de cellules adultes capables de se multiplier.

• Des cellules de peau de macaque reprogrammées en cellules iPS ont été différenciées en cellules de muscle cardiaque puis implantées chez cinq macaques atteints d’un infarctus provoqué artificiellement ; la contraction cardiaque s’est améliorée pendant 12 semaines avec des traitements anti-rejet modérés.

• Les obstacles à l’utilisation de cellules reprogrammées pour réparer le cœur comprennent la formation de tumeurs et les risques d’arythmie.

• Des cellules souches adultes ont été trouvées dans : le cerveau, la moelle épinière, le sang, les muscles, la peau, le foie, le tissu adipeux, qui constitue une source importante

• Dans la peau, le renouvellement de la couche supérieure a lieu toutes les deux semaines grâce à des cellules souches cutanées situées dans des couches plus profondes, qui produisent de nouvelles cellules spécialisées.

• La greffe de moelle osseuse est une utilisation clinique des cellules souches adultes pratiquée depuis 30 ans.

• Le premier essai de thérapie cellulaire chez l’homme pour traiter l’insuffisance cardiaque a utilisé des cellules souches de muscle squelettique et est attribué au Pr Philippe Menasché de l’hôpital européen Georges Pompidou à Paris.

📖 14. Organisation et types de tissus

🔑 Notions clés & Définitions

• Tissu conjonctif : Le tissu conjonctif remplit les espaces, soutient les organes et les parties du corps, et peut protéger, nourrir, assurer la défense immunitaire et entreposer des substances.
• Tissu épithélial : Le tissu épithélial recouvre et protège les organes ou les parties du corps, et peut sécréter, absorber ou filtrer des substances.
• Tissu musculaire : Le tissu musculaire est formé de cellules capables de se contracter, ce qui permet la motricité et la circulation de substances.
• Tissu nerveux : Le tissu nerveux transmet l’information sous forme d’influx nerveux et permet de contrôler et de diriger l’organisme.

★ À maîtriser

• Les quatre types de tissus sont :
  • le tissu conjonctif
  • le tissu épithélial
  • le tissu musculaire
  • le tissu nerveux

Compléments

• Les niveaux d’organisation de l’organisme sont :

  • les cellules
  • les tissus
  • les organes
  • les appareils ou systèmes

• Les types de tissu conjonctif sont :

  • le cartilage
  • le tissu osseux
  • le tissu sanguin
  • le tissu adipeux

• Les deux types fonctionnels de tissu épithélial sont le tissu de revêtement et le tissu glandulaire.

• Un épithélium est formé de cellules jointives et solidaires par des systèmes de jonction, séparées du tissu conjonctif sous-jacent par une lame basale.

• Les trois types de tissu musculaire sont :

  • le tissu squelettique
  • le tissu lisse
  • le tissu cardiaque

📖 15. Biologie et évolution des cancers

🔑 Notions clés & Définitions

• Néoangiogenèse : La néoangiogenèse est l’apparition de nouveaux vaisseaux sanguins autour de la tumeur, qui permet sa croissance.
• Inhibition de contact : L’inhibition de contact est le mécanisme par lequel des cellules en culture cessent de proliférer ou se différencient lorsqu’elles atteignent la confluence.
• Oncogène : Un oncogène est un gène muté qui incite les cellules à croître de façon désordonnée et peut ainsi engendrer un cancer.

★ À maîtriser

• Les caractéristiques biologiques principales d’une cellule cancéreuse sont une prolifération autonome, irréversible et illimitée, ainsi qu’une propension à s’étendre par néoangiogenèse et invasion.

• La transformation cancéreuse peut résulter de mutations, délétions, duplications ou translocations de l’ADN qui confèrent à la cellule un avantage évolutif.

• Les principales catégories histologiques de cancer sont : les carcinomes épidermoïdes et les adénocarcinomes, dérivés de l’épithélium, les sarcomes, dérivés des tissus de soutien, les leucémies et les lymphomes, dérivés du tissu hématopoïétique, les gliomes et les mélanomes, parmi les tumeurs neuro-ectodermiques, les tumeurs embryonnaires, notamment celles des cellules germinales du testicule et les médulloblastomes

• L’évolution peut comporter : une progression locale, avec ou sans infiltration des organes voisins, des métastases lymphatiques par les vaisseaux lymphatiques et les ganglions, des métastases hématogènes par la circulation sanguine vers des organes à distance

• Les thérapies ciblées anticancéreuses comprennent les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de tyrosine kinase, dirigés contre des molécules clés du fonctionnement tumoral.

Compléments

• Les caractéristiques morphologiques citées sont :

  • la dédifférenciation
  • des noyaux de grande taille
  • un cytoplasme basophile
  • des mitoses fréquentes

• Un cytoplasme basophile est associé à une cellule très active présentant un grand noyau et une grande quantité d’ADN et d’ARN, qui apparaît fortement colorée au bleu de méthylène.

• Les caractéristiques tumorales comprennent : la perte d’inhibition de contact, une sécrétion accrue de facteurs de croissance, une expression accrue d’oncogènes, une perte de gènes suppresseurs de tumeur, la néovascularisation

• La diversité biologique des sous-populations tumorales dérive notamment de l’instabilité génétique et épigénétique d’une population clonale issue d’une cellule transformée, et les métastases peuvent contribuer à la progression tumorale.

• 🔄 La formation d’une métastase suit les étapes suivantes : transformation tumorale, angiogenèse, motilité et invasion, adhérence, arrêt dans les réseaux capillaires, embolie et circulation, extravasation, réponse au microenvironnement, prolifération tumorale et angiogenèse dans l’organe colonisé

• Les cibles et mécanismes comprennent : la prolifération cellulaire, notamment EGFR et HER2/neu, l’angiogenèse tumorale, notamment VEGF et VEGFR, les récepteurs membranaires, les ligands, les protéines intracellulaires

💡 Astuce mémo

Mutations → avantage évolutif → progression tumorale.

📖 16. Dépistage et prise en charge du cancer

🔑 Notions clés & Définitions

• Dépistage du cancer : Le dépistage du cancer est une procédure destinée à une population sélectionnée mais asymptomatique, dont l’efficacité a démontré une réduction spécifique de la mortalité par cancer.

★ À maîtriser

• Les dépistages du cancer cités concernent le sein, le col de l’utérus, le côlon et la prostate, ce dernier étant controversé.

• 🔄 La prise en charge suit cinq étapes :

  1. diagnostic
  2. stadification
  3. concertation multidisciplinaire
  4. traitements
  5. suivi

📌 Le diagnostic de cancer repose toujours sur une analyse anatomopathologique, généralement obtenue par biopsie, qui permet le diagnostic formel, la caractérisation et l’orientation pronostique et thérapeutique.

• Le système TNM décrit la tumeur primitive (T), les ganglions loco-régionaux (N) et la présence ou l’absence de métastases à distance (M).

📌 La concertation multidisciplinaire est toujours requise et associe plusieurs disciplines médicales ainsi que des professionnels paramédicaux ; la décision finale de traitement est prise en consultation avec le patient.

• Les grandes catégories de traitement sont : la chirurgie, la radiothérapie, les médicaments anticancéreux, dont la chimiothérapie, les thérapies ciblées, l’hormonothérapie, l’immunothérapie

• L’hormonothérapie anticancéreuse agit soit en empêchant la production d’hormones par l’organisme, soit en bloquant les récepteurs des cellules cancéreuses pour empêcher la fixation hormonale.

Compléments

• L’incidence des cancers en France a doublé depuis 1990.

• Le dépistage du cancer du sein proposé aux femmes de 50 à 69 ans repose sur une mammographie tous les deux ans.

• Le dépistage du cancer du col de l’utérus proposé de 25 à 65 ans repose sur un suivi gynécologique avec frottis tous les trois ans.

• Le dépistage du cancer du côlon proposé de 50 à 74 ans repose sur la recherche de sang occulte dans les selles tous les deux ans, avec éventuellement une coloscopie.

• Le dépistage du cancer de la prostate proposé de 50 à 70 ans repose sur le dosage du PSA et est controversé.

• La cytologie étudie les cellules isolées, contrairement à l’histologie, qui étudie la morphologie des tissus biologiques.

• La cytologie est insuffisante pour le diagnostic initial d’un cancer sauf en hématologie, mais elle peut contribuer au diagnostic d’une métastase et au suivi, par exemple par cytologie urinaire.

• La stadification est un élément décisionnel majeur qui permet d’utiliser un langage commun et de comparer les résultats, selon un système spécifique à chaque cancer.

💡 Astuce mémo

Diagnostic → stadification → concertation → traitement → suivi.

📖 17. Prédispositions génétiques aux cancers

★ À maîtriser

• Les prédispositions héréditaires monogéniques représentent 5 à 10 % des cancers et les susceptibilités héréditaires multigéniques 10 à 30 %, tandis que 60 à 85 % des cancers sont sporadiques dans la répartition présentée.

📌 Une anomalie génétique constitutionnelle est présente dans toutes les cellules et peut être héritée d’un parent ou résulter d’une néomutation dans un gamète ou lors des premières divisions cellulaires, tandis qu’une anomalie somatique ne concerne que certains tissus et n’est pas transmissible à la descendance.

• Les cancers sont liés à l’accumulation de mutations génétiques ou de modifications épigénétiques qui procurent un avantage sélectif en augmentant la survie ou en réduisant la différenciation cellulaire.

• Les trois familles de gènes sont :

  • les proto-oncogènes
  • les gènes suppresseurs de tumeurs
  • les gènes de maintien de l’intégrité du génome

• L’activation d’un proto-oncogène est dominante et peut transformer la cellule lorsqu’un seul des deux allèles est muté.

📌 L’inactivation d’un seul allèle d’un gène suppresseur de tumeur ne suffit pas à la transformation cellulaire ; l’inactivation des deux allèles est nécessaire.

📌 Le test du cas index nécessite de cribler l’ensemble du ou des gènes impliqués, prend du temps et rend un résultat négatif de signification limitée, tandis que le test d’un apparenté après identification d’une mutation est ciblé, donne des résultats en quelques semaines et possède un résultat négatif de signification claire.

Compléments

• Les facteurs de risque cités comprennent : l’âge et les mitoses, le tabac, l’alimentation, la sédentarité, la grande taille, l’environnement, le stress, les radiations ionisantes, la vie reproductive et les facteurs endocriniens, les toxiques chimiques de l’air, de l’eau et de l’alimentation

• Les infections sont associées à 16 à 25 % des cancers concernés ; environ deux tiers sont liés à des virus, un tiers à des bactéries et quelques-uns à des parasites.

• Dans l’exemple de progression tumorale colorectale présenté, l’épithélium normal évolue vers l’hyperplasie, puis l’adénome et le carcinome, avant l’invasion et les métastases, avec notamment une perte d’APC, une activation de K-Ras, une perte de 18q/TSG, une perte de p53 et une hypométhylation de l’ADN.

📌 Un adénome est une tumeur bénigne, tandis qu’un carcinome est une tumeur maligne.

• Les gènes suppresseurs de tumeurs cités dans la progression colorectale comprennent APC et p53, ainsi que TSG dans la région 18q ; APC et TSG sont également impliqués dans les cancers colorectaux.

• Les gènes de maintien de l’intégrité du génome participent à la surveillance et à la réparation de l’ADN ; les gènes cités comprennent MSH2 et MSH6 pour la surveillance, ainsi que BRCA1, RAD50 et MLH1 pour les systèmes de réparation.

📌 L’altération des deux allèles des gènes de maintien de l’intégrité augmente la susceptibilité aux cancers par instabilité génétique et accumulation de mutations ; si les systèmes de réparation échouent, la cellule lésée meurt par apoptose.

• La consultation de génétique vise à répondre aux questions sur l’histoire personnelle et familiale des cancers, à informer sur les risques tumoraux, à recommander une prise en charge adaptée et à préciser si le risque est élevé ou proche de celui de la population générale.

• 🔄 La première consultation comprend : la reconstitution de l’histoire personnelle et familiale, la recherche d’une prédisposition particulière, l’examen des recommandations de suivi, l’évaluation de l’indication d’un test moléculaire, le choix du cas index, l’information sur les limites et les enjeux des tests

💡 Astuce mémo

Une anomalie constitutionnelle touche toutes les cellules ; une anomalie somatique reste limitée à certains tissus.

📖 18. Prédisposition héréditaire au cancer du sein

★ À maîtriser

• Les cancers du sein et de l’ovaire sont des cancers associés aux prédispositions BRCA ; les risques rapportés comprennent jusqu’à 80 % pour le cancer du sein et 20 à 40 % pour le cancer de l’ovaire.

• Le score d’indication d’une consultation génétique pour un cas index attribue 4 points à un cancer du sein avant 30 ans ou chez un homme, 3 points à un cancer du sein entre 30 et 39 ans ou à un cancer de l’ovaire, 2 points à un cancer du sein entre 40 et 49 ans et 1 point à un cancer du sein entre 50 et 70 ans ; les points des cas situés dans la même branche parentale s’additionnent. - ASCO

📌 Un score d’au moins 5 indique une excellente indication de consultation génétique, un score de 3 ou 4 une indication possible et un score de 1 ou 2 une utilité médicale faible.

Compléments

• Les autres cancers associés cités sont :

  • le cancer de la prostate
  • le cancer du côlon
  • le mélanome
  • le cancer du pancréas

• La surveillance des femmes porteuses de BRCA citée comprend l’examen clinique des seins deux à trois fois par an dès 25 ans, une échographie une à deux fois par an entre 25 et 30 ans, une IRM annuelle dès 25 ans et une mammographie annuelle dès 30 ans ou cinq à dix ans avant le diagnostic le plus précoce de la famille.

• La surveillance ovarienne citée chez les femmes porteuses de BRCA comprend une échographie endovaginale avec Doppler couleur une à deux fois par an dès 35 ans et un dosage du CA 125 une à deux fois par an dès 40 ans.

• Le CA 125 est un antigène produit principalement par les cellules cancéreuses de l’ovaire.

• Les arguments présentés pour et contre la mastectomie prophylactique comprennent :

  • pour : efficacité prouvée
  • pour : absence de lésions précancéreuses
  • pour : meilleure esthétique
  • pour : mauvais pronostic possible des cancers du sein BRCA
  • contre : geste coûteux et irréversible
  • contre : amélioration du pronostic des cancers du sein
  • contre : chimiosensibilité des cancers BRCA
  • contre : interventions multiples

📌 L’ovariectomie prophylactique est présentée à partir de 35 ans si le projet parental est accompli, ou à partir de 40 ans pour BRCA1 et de 50 ans pour BRCA2.

📊 Tableaux de synthèse

Types de transport membranaire